[发明专利]一种N-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑(3‑乙炔苯基)‑喹唑啉‑4‑胺的合成方法，本发明从邻氨基苯甲酰胺出发，使用光催化剂，在可见蓝光的照射下，经过环化氧化过程生成喹唑啉‑4‑酮，然后喹唑啉‑4‑酮和3‑氨基苯乙炔反应生成N‑(3‑乙炔苯基)‑喹唑啉‑4‑胺。同现有技术相比，该方法通过两步串联反应生成目标化合物，反应步骤简单；反应条件温和，易操作；目标产物的总收率较高。因此，该合成方法不仅有着重要的学术研究价值，而且具有广阔的产业化前景。

技术领域

本发明涉及一种埃罗替尼骨架分子——N-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的合成方法，属于有机合成化学技术领域。

背景技术

埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)，其作用机制是在细胞内通过抑制 ATP 与 TK 的结合，抑制 EGFR-TK 磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖和分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。而N-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺是埃罗替尼的骨架分子，也是一种重要的喹唑啉衍生物，在合成药物分子和其他有机化合物中具有广泛的应用价值。(a) Blackhall F, Thatcher N. Chemotherapy for advancedlung cancer[J]. European Journal of Cancer, 2004, 40(16): 2345-2348; (b)Blume-Jensen P, Hunter T. Oncogenic kinase signalling[J]. Nature, 2001, 411(6835): 355-365; (c) Moyer J D, Barbacci E G, Iwata K K, et al. Induction ofapoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitor of epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase[J]. Cancer research, 1997, 57(21):4838-4848.

目前，合成N-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的方法也有报道。2010年Schnur等人选用4-氯-7-硝基喹唑啉和3-氨基苯乙炔为原料，经过取代反应和脱去硝基后生成目标产物。该方法不仅需要使用过渡金属催化剂，而且两步反应的总收率只有34%（Schnur R C;Arnold L D. EP2163546, 2016, B1）。2018年，Nguyen研究小组利用简单的有机分子2-硝基苯甲醛或苯甲醛为起始原料，经过5-6步反应合成目标分子。尽管该方法选用的原料廉价、易得，但是反应步骤较多、操作复杂，最终得到的目标产物的总收率太低（Le-Nhat-ThuyG, Van Dinh T, Pham-The H, et al. Design, synthesis and evaluation of novelhybrids between 4-anilinoquinazolines and substituted triazoles as potentcytotoxic agents[J]. Bioorganic medicinal chemistry letters, 2018, 28(23-24): 3741-3747）。2019年，Asquith等人通过一步反应成功合成了目标产物。该方法选用4-氯-喹唑啉和3-氨基苯乙炔为原料通过一步取代反应合成了N-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺。但是，该方法反应原料价格较贵不易获得（Asquith C R M, Laitinen T, Bennett JM, et al. Design and analysis of the 4-anilino-quin (az) oline kinaseinhibition profiles of GAK/SLK/STK10 using quantitative structure activityrelationships[J]. bioRxiv, 2019: 757047.）。

因此，从有机合成的角度出发，发展一种原料廉价、易得，操作简单，反应条件温和以及产率高的制备N-(3-乙炔苯基)-喹唑啉-4-胺的方法，具有重要的研究价值。