[发明专利]一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法，采用4‑哌啶基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、4‑正丁基吡啶或4‑吡咯烷基吡啶作为催化剂，化合物I和二乙胺进行胺解反应时，反应温度较低，催化剂的选择性高，在充分反应的同时，减少了噻唑开环副产物的生成，得到的中间产物的收率和纯度高；经过简单的分液分离，即可与盐酸成盐，得到目标产物杂质X，具体合成路线如下，杂质X的纯度和收率高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。本发明制备的盐酸阿考替胺新杂质X，为盐酸阿考替胺原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在盐酸阿考替胺原料药中的含量。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法。

背景技术

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)又称消化不良，是一种原发于胃和十二指肠区域的症状，是一种临床常见的症候群。根据罗马III诊断标准，常规检查未发现代谢性、系统性或器质性病变，在六个月时间里有三个月以上出现上腹痛、餐后饱胀不适、上腹灼烧感、早饱中的一项或者多项的症状，即为功能性消化不良。

盐酸阿考替胺是由安斯泰来(Astellas)制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(FD)。这是世界上第一个FD治疗药物，具有良好的市场前景。

盐酸阿考替胺(CAS号：773092-05-0)，其化学名为N-{2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-噻唑-4-甲酰胺单盐酸盐三水合物，其主要作用机制为通过选择性抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱在胆碱能神经末梢的数量，从而促进胃肠道蠕动和改善胃排空。

盐酸阿考替胺的合成工艺研究中发现了新杂质，但在盐酸阿考替胺工艺杂质研究报道中未见阐述，目前也尚未在SCIFINDER中搜索到其结构信息。根据人用药品注册标准国际协调会(ICH)要求，为了保证用药安全，有必要对活性药物成分(API)中每个杂质进行安全性评估，并建立保证其安全性的杂质含量限度，另外不同起始物料和制备工艺生产的API也存在引入不同新杂质的安全风险，更有必要对产生的新杂质进行结构确认，为毒理学研究提供基础，从而制定安全含量限度，既可以为API工艺合成条件控制提供参考，也可以满足药品制备的要求。因此，针对盐酸阿考替胺原料药合成工艺中发现的新杂质进行研究非常必要。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种盐酸阿考替胺杂质(杂质X)。

本发明的另一个目的是提供上述盐酸阿考替胺杂质的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述盐酸阿考替胺杂质(杂质X)在检测盐酸阿考替胺方面的应用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的盐酸阿考替胺杂质(X)，其结构式如下：

盐酸阿考替胺杂质(杂质X)，是由本发明的发明人在分析多个批次的盐酸阿考替胺有关物质图谱中发现的未知杂质，并针对发现的未知杂质进行了分离，再分别进行了结构鉴定，例如，¹H-NMR、¹³C-NMR和质谱，确认了杂质X的化学结构式。在盐酸阿考替胺原料药的制备过程中针对性的制定了减少生成和去除方法，并作为杂质对照品，监控在成品中的含量限度，使其在盐酸阿考替胺原料药中含量限度小于0.05％，从而保证盐酸阿考替胺原料药的安全性。

目前国内外公开多种盐酸阿考替胺的合成路线报道，其中常见的合成路线如下所示：

在上述合成路线中，在制备化合物5时，以化合物4为原料，与N,N-二异丙基乙二胺进行反应的过程中，容易引入乙二胺与化合物4进行反应，在与盐酸进行成盐反应的过程中，会生产副产物杂质X；或者化合物5易脱除异丙基，在与盐酸进行成盐反应的过程中，也会生成副产物杂质X。其中，杂质X的结构式如下所示：