[发明专利]用于治疗肝脑病的甾族化合物

说明书

本发明涉及用于治疗肝脑病的甾族化合物，特别地，本发明提供用于治疗肝脑病的甾族化合物3α‑乙炔基‑3β‑羟基雄甾烷‑17‑酮肟或其药学上可接受的盐。

本申请是申请号为201580006600.1，申请日为2015年1月14日，发明名称为“用于治疗肝脑病的甾族化合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗肝脑病的甾族化合物。

背景技术

肝脑病(HE)为在急性和慢性肝病中严重的神经精神病学和神经认知并发症。由于慢性肝病大的和增加的流行性，HE为显著和增加的健康护理问题。HE的特征在于损害睡眠-醒来周期、认识力、记忆力、学习、运动协调、意识、降低的活力水平和人格改变，其在从极微的HE(MHE)到明显的HE(OHE)的范围内变化。MHE表现为认知损害，并且对与健康相关的生活品质和实施复杂任务(例如驾驶)的能力具有有害的影响。此外，OHE在临床上表为精神和运动障碍并且症状在镇静和昏迷之间的定向障碍范围内变化。

天然存在的类固醇经历强烈的代谢，并且通常不适用于口服给药。内源性甾族激素孕烯诺龙、黄体酮、脱氧皮质酮、可的松和皮质醇(称为孕烷醇酮)的代谢物以及睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮的代谢物已经全部成为各种研究的主题，这至少部分说明它们在哺乳动物的神经学信号系统中的作用。甾族代谢物诱导CNS症状和病症，并且类固醇对于γ-氨基丁酸受体-氯化物离子载体(GABAA-R)复合物作为正调节剂发挥作用，并由此称为GABA_A受体调节类固醇(GAMS)。

某些类固醇已显示为特异性GABA_A受体增强剂。这些类固醇的实例可特别存在于WO 2008/063128中。这些类固醇中的一些为有效的，并且例如已显示具有以药理学剂量诱导健忘症、镇静和麻醉的能力。WO 99/45931和WO 03/059357公开了类固醇的拮抗效果。Wang等人在2000年(Acta Physiol Scand 169，333-341)和Wang等人在2002年(J Neurosci22(9):3366-75)公开了3β-OH-5α-孕-20-酮和其它3β-OH-5α/β孕类固醇的拮抗效果。WO2006/056794和WO2010/144498公开了使用化合物治疗肝代偿失调、肝脑病和门静脉高压症。需要提供新的和有效的治疗性治疗，用于肝脑病和相关的病症。

发明内容

本发明提供用于治疗肝脑病的化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟或其药学上可接受的盐，

3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟属于一类称为GABA_A受体调节甾族拮抗剂(GAMSAs)的化合物。

我们已发现3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟能通过内源性类固醇(例如别孕烷醇酮和四氢脱氧皮质酮(THDOC))选择性抑制GABA_A受体的正调节。已知这些类固醇诱导镇静、认知损害和运动扰乱，并且它们在脑中的浓度在患有肝病-诱导的高氨血症和HE的患者中升高。

然而，我们还已经发现3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟对于γ-氨基丁酸(GABA)在GABA_A受体的作用不具有拮抗效果。从安全性角度，该意外的选择性是有利的，因为抑制在GABA_A受体处的GABA结合可导致副作用，包括惊厥。

此外，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮作用于α1和α5GABA_A受体亚型二者，因此能对运动和认知损害发挥正效果，和由GABA_A受体的过度活化而产生的镇静效果。3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮对运动和认知损害的正效果已在HE的两种动物模型(在大鼠中高氨血症和门-腔静脉吻合术，见下页)中说明。

与HE的现有治疗不同，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮不影响体内氨水平。因此，明显还存在其用于治疗的补充用途的可能性。