[发明专利]一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法

说明书

本发明提供了一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法，属于药物分析技术领域。本发明采用高效液相色谱法进行检测，通过精确控制检测条件，选择十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，控制流动相的组成和比例，同时采用梯度洗脱方法，控制梯度洗脱程序，能够检测盐酸羟考酮液体制剂中降解产生的杂质二聚体的含量，检测的方法灵敏度高，专属性强，能确保盐酸羟考酮液体制剂中的基因毒性杂质二聚体有效检出，为该类药物的产品质量控制提供了强有力的控制策略，从而为产品质量安全有效提供了保证。而且，本发明的检测方法准确、稳定、耐用，科学可靠，可以较好测定羟考酮液体制剂中羟考酮羟醛二聚体含量。

技术领域

本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法。

背景技术

盐酸羟考酮液体类制剂中主要活性成分为羟考酮盐酸盐，羟考酮的化学名称为7,8-二氢-14-羟可待因酮，分子式：C₁₈H₂₁NO₄，分子量：315.37，结构式为：

羟考酮最早于1916年在德国由蒂巴因生产，它是一种非专利药物。2017年，它是美国第52大最常用的处方药，有超过1500万张处方药。与现在有一些阻止滥用的制剂，例如与纳洛酮联合使用，它是一种阿片类药物，用于治疗中度至重度疼痛，也是市场上一种常见的术中或治疗癌性疼痛的麻醉镇痛药物。它通常口服，缓解疼痛的发作通常在15分钟内开始，并且使用立即释放的配方持续长达6小时。在英国，可以通过注射的方式获得，还有一些口服溶液剂产品上市使用，使用组合产品也可与对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)、布洛芬、纳洛酮和阿司匹林一起使用。

盐酸羟考酮液体制剂作为一种镇痛药物，在产品的质量开发过程中，由于高浓度的羟考酮存在，在光照和长期常温条件下放置可能会进一步缩合形成杂质羟醛二聚体(Oxycodone Aldol Dimer)，从目前此杂质的药理毒理试验文献资料获悉，此杂质可能是毒性杂质，可能产生遗传毒性，此杂质超过一定的限度将对人体产生较大的伤害，该羟醛二聚体的产生转化缩合过程如下式所示：

根据国际人用注册协调会(ICH)Q3A要求和国家药品监督管理总局对药物安全有效、质量可控的药物申报的总体要求及根据药物质量研究的相关指导原则，应对药品的相关杂质进行有效的控制，以保证产品质量可控，但上述降解杂质羟醛二聚体大分子量的极性化合物，不适合采用普通的等度洗脱方式的方法进行检测，因极不容易与主成分羟考酮分离，或分离后极容易造成峰严重拖尾，进而影响检测样品的灵敏度。因此，有必要开发建立一种耐用的杂质定量准确性高且峰对称性好、指示性高的检测羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法，所述检测方法准确、简便且耐用、杂质定量准确性高且峰对称性好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法，包括以下步骤：

提供供试品溶液、对照品溶液和灵敏度溶液；所述供试品溶液为羟考酮液体制剂；所述对照品溶液为供试品溶液的稀释溶液，所述对照品溶液中羟考酮的浓度为50～100μg/mL；所述灵敏度溶液为供试品溶液的稀释溶液，所述灵敏度溶液中羟考酮的浓度≤30μg/mL；

将所述供试品溶液、对照品溶液和灵敏度溶液分别进行高效液相色谱检测，得到供试品色谱图、对照品色谱图和灵敏度色谱图，使得灵敏度色谱图中羟考酮色谱峰峰高的信噪比≥10，对照色谱图中羟考酮色谱峰拖尾因子为0.8～1.5；采用外标法或自身对照法对羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量进行定量，从而检测得到羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体的真实含量；

所述高效液相色谱检测的条件包括：