[发明专利]一种瑞加诺生注射液的制备方法

说明书

本发明的目的是提供一种瑞加诺生注射液的制备方法，所述制备方法制备杂质少、药液稳定性好、成本低的瑞加诺生注射液。本发明中，瑞加诺生在60℃±2℃下可以很好的溶解，大大缩减了配液工序的时间，减少微生物污染风险，在此温度下，瑞加诺生的杂质含量可以得到有效控制，根据EMA灭菌决策树开展瑞加诺生注射液灭菌工艺的研究，确保了该品种的无菌保障水平。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种瑞加诺生注射液的制备方法。

背景技术

瑞加诺生，也叫瑞加德松，英文名：Regadenoson，化学名称：(1-｛9-〔〔4S，2R，3R，5R〕-3,4-二羟甲基氧杂环戊-2-基〕-6-氨基嘌呤-2-基｝吡唑-4-基)-N甲基甲酰胺，一水合物，结构式如下所示：，是CV Therapeutics公司开发的一种选择性腺苷受体激动剂，可使冠状动脉产生舒张。这款药物作为药物负荷剂，用于不能接受充分的运动负荷测试的放射性核素心肌灌注成像的患者，辅助诊断冠状动脉疾病。

瑞加诺生注射液处方中采用磷酸盐缓冲液作为pH调节剂，磷酸盐缓冲液中的磷元素与玻璃安瓿之间溶液发生相互作用而产生沉淀，使注射液中的不溶性微粒增加，影响产品安全性。

本发明使用BFS塑料包装，可以解决瑞加诺生注射液和玻璃材质不相容，产生沉淀的问题，且成本较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种杂质少，药液稳定性好，成本低的瑞加诺生注射液，具体如下：一种瑞加诺生注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）配制溶液：将处方量注射用水的60-80%加热至60℃±2℃，依次加入处方量的依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物及磷酸氢二钠二水合物，待依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物与磷酸氢二钠二水合物完全溶解后，加入丙二醇，再加入瑞加诺生，混合搅拌之后，加入剩余量的注射用水，搅拌得到药液。

（2）停止搅拌，待药液降温至40℃以下，经超滤膜包超滤后开启大循环,使药液混合均匀，将大循环后的药液经过滤器进行除菌过滤后进行吹灌封。

（3）吹灌封结束后，在121℃湿热灭菌条件下灭菌8-30min。

所述瑞加诺生注射液的处方量如下：

进一步的，所述步骤（1）中，所述丙二醇水溶液的质量含量为10-25%。

进一步的，所述步骤（2）中，所述药液pH值为6.8～7.4，含瑞加诺生为标示量的95.0%～105.0%，所述超滤膜包为3×0.5m²10KD，超滤进液端压力为0.12～0.2MPa，回流端压力为0.09～0.2Mpa，所述过滤器为聚醚砜，10英寸滤芯，0.22μm。

进一步的，所述步骤（2）中，灌装装量控制在5.2～5.4ml，超滤结束至吹灌封结束在24小时内完成，吹灌封结束至灭菌开始在12小时内完成。

进一步的，吹灌封使用的是塑料包装。

进一步的，配制开始至灭菌结束在48小时内完成。

瑞加诺生在水溶液中难溶，提高温度可以促进瑞加诺生的溶解度，但是温度过高会影响杂质含量，本发明中，瑞加诺生在60℃±2℃下可以很好的溶解，大大缩减了配液工序的时间，减少微生物污染风险，在此温度下，瑞加诺生的杂质含量可以得到有效控制，根据EMA灭菌决策树开展瑞加诺生注射液灭菌工艺的研究，确保了该品种的无菌保障水平。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1 投料顺序

考察投料顺序对产品质量的影响，在生产过程中为最大可能的减少金属离子的影响，依地酸二钠应最先加入，丙二醇为助溶剂，故初步拟定两种投料顺序，其他工艺参数均一致，仅改变原辅料的投料顺序。