[发明专利]Batimastat在制备防治肥胖及继发骨丢失药物中的应用

说明书

本发明公开了Batimastat在制备防治肥胖及继发骨丢失药物中的应用。本发明利用小鼠高脂饮食肥胖模型，模拟人群中最常见的原发性肥胖，并通过体重、糖代谢、脂肪组织改变、骨代谢等多维度评估Batimastat体内生物学效能，首次明确了Batimastat可应用于防治脂肪细胞过度分化、堆积所致肥胖，以及伴随而来的糖代谢紊乱、骨量减少等并发症，发挥较为显著的作用。

技术领域

本发明涉及Batimastat在制备防治肥胖及继发骨丢失药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

近几十年来，随着人们生活水平的改善以及人口结构、饮食及生活习惯的变化，我国超重/肥胖的人群数目与日俱增，两项近期流行特征研究表明成人超重/肥胖率达30.6％、32.3％。此外，2030年美国超重/肥胖率将超过50％，单单在医疗领域即可造成5495亿美元的损失。肥胖症的基本特点为能力摄入超过机体所需能力引起体内脂肪细胞数目增加(Hyperplasia)、体积增大(Hypertropy)，导致体内脂肪堆积过多，已成为高血压、糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤等疾病的高危因素。堆积的脂肪组织可释放大量脂肪因子、炎症因子，且伴随着巨噬细胞为主的免疫细胞大量浸润，与机体胰岛素抵抗及相关代谢性疾病的发生发展密切相关，同时也影响机体骨代谢稳态。因此，防治肥胖症及其伴随的相关并发症已成为目前亟待解决的问题。

骨作为运动系统的重要组成部分，为机体提供结构依托及保护作用，参与体内造血、钙代谢、内分泌调节等生理过程。正常机体的骨量的维持依赖于破骨细胞(Osteoclast)介导的骨吸收与成骨细胞(Osteoblast)介导的骨形成之间的动态平衡。骨重建贯穿人的一生，长期肥胖的机体可通过糖代谢及脂代谢紊乱、慢性炎症状态等并发症，导致成骨细胞分化减弱、骨形成能力受损，同时促进破骨细胞分化、增强骨吸收功能，导致骨量的减少。严重者可由于骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，最终发生骨质疏松症(Osteoporosis)，骨折风险显著提高。仅在2006年，我国骨质疏松症患者近7000万，骨量减少者已超过2亿人。骨质疏松症造成的严重后果是骨质疏松性骨折，其危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一，给家庭和社会造成沉重的负担。尽管目前骨质疏松症主要由绝经期女性雌激素水平降低引起破骨细胞骨吸收能力加强，以及衰老过程中成骨细胞介导的骨形成能力减弱所导致，但是长期重度肥胖的患者并发的骨质疏松症日益引起人们的注意。

尽管通过调整饮食结构、控制膳食营养素的摄入、增强体力活动及运动等方式可以有效防治肥胖，但是对于某些伴有遗传因素、行为疗法效果欠佳或继发性肥胖患者，也有必要配合药物减重甚至手术治疗。目前临床应用肥胖治疗药物及研发过程中，除了控制患者食欲、增加饱腹感、促进白色脂肪棕脂化、阻断脂肪在肠内吸收等方向以外，直接抑制脂肪组织堆积也是近期热点之一。

Batimastat分子(图1)的噻吩环可深深地插入特异性位点，抑制包含Zn²⁺等金属离子作为辅助因子的相关酶活性。Batimastat最初是作为抗肿瘤(特别是抗肿瘤转移)药物进行开发，而其在抗肥胖、调节体内糖代谢、缓解肥胖状态下骨量丢失等方面的作用尚未见相关报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明利用小鼠高脂饮食肥胖模型，模拟人群中最常见的原发性肥胖，并通过体重、糖代谢、脂肪组织改变、骨代谢等多维度评估Batimastat体内生物学效能，首次明确了Batimastat可缓解小鼠肥胖以及继发的糖代谢紊乱、骨丢失，提供了其可防治相关疾病的体内实验数据基础。

本发明的第一个目的是提供Batimastat在制备防治肥胖及继发骨丢失药物中的应用。

进一步地，所述防治肥胖及继发骨丢失药物为缓解肌体肥胖导致的糖代谢紊乱的药物。

进一步地，所述防治肥胖及继发骨丢失药物为改善肌体肥胖导致的骨代谢紊乱的药物。

进一步地，所述骨代谢紊乱为骨形成减少、骨吸收增多。