[发明专利]用于治疗或预防心血管疾病的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和含所述抑制剂的药物组合物

说明书

用于治疗或预防心血管疾病的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和含所述抑制剂的药物组合物。本发明涉及用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，所述心血管疾病特别是高脂血症或混合型血脂异常。本发明的另一方面涉及用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的所述CETP抑制剂。

本申请是申请号为201480074940.3、发明名称为“用于治疗或预防心血管疾病的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和含所述抑制剂的药物组合物”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2014年02月05日提交的PCT国际专利申请PCT/NL2014/050068进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂以及包含所述CETP-抑制剂的药物制剂，所述心血管疾病特别是高脂血症或混合型血脂异常。

背景技术

前瞻性流行病学研究已经显示了低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病(CVF)风险之间的强烈关联性(1)。以他汀类疗法降低前述将导致动脉粥样硬化的LDL-C水平的后续应用已使得CVD相关的发病率和死亡率显著下降：每1mmol/L的LDL-C减少使得CVD事件下降大约22％以及全因死亡率(all-cause mortality)下降10％(2)。但尽管有这些令人印象深刻的益处，剩余的疾病负担依然很大，无论对个体患者还是对全球健保成本来说都有着重大的影响(3)。人们需要新疗法来进一步降低患者的剩余CVD风险。

降低LDL-C以及提高HDL-C水平的一项新的手段是抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)。CETP是主要由肝脏和脂肪组织分泌的血浆蛋白。CETP调节胆固醇酯藉甘油三酯的交换从HDL向含载脂蛋白B(Apo B)颗粒(主要是LDL和VLDL)的转移，由此导致HDL中的胆固醇含量减少，转而利于(V)LDL中的胆固醇含量。因此，抑制CETP被假定认为能使得胆固醇酯以HDL-C保留，并且减少将导致动脉粥样硬化的Apo B级分的胆固醇含量。

尽管有证据支持抑制CETP在降低心血管发病率中的潜力，CETP抑制剂的临床开发却未见明朗。进入3期临床试验的第一个化合物是剂量为60mg的托彻普(Torcetrapib)。托彻普显示能使HDL-C增加72％并且使LDL-C减少25％，但是其随后却因安全方面的顾虑(包括未预见到的与阿托伐他汀(atorvastatin)联用时较之阿托伐他汀单独使用而言心血管事件和死亡的增加)中止了开发(11)。

虽然这些事件的机理尚未被完全理解，但越来越多的证据显示它们可能是因为托彻普的脱靶效应(off-target effect)导致的，例如，血压增高、电解质改变(钠和碳酸氢盐的增加以及钾的降低)和醛固酮增加，这与盐皮质激素活性相符(11、12、13、14、15)。还有一些来自动物实验的证据表明，托彻普增加内皮素-1的表达——这被假定认为贡献于ILLUMINATE试验中癌症死亡的明显(非显著)增加(16、17)。上述观察结果可能与托彻普的相对高剂量相关。

在这之后，另一CETP抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)进入了2b期临床试验。达塞曲匹显示为较弱的抑制剂，其能使HDL-C增加30-40％，对LDL-C浓度效果极低，但看起来未显示出托彻普的脱靶效应(18、19、20)。近来，对达塞曲匹的开发也因其在3期研究(药物剂量为600mg)中没有效果而已终止。效力缺乏可能与对CETP抑制仅为中度相关(18)。