[发明专利]Y-39983 HCl在制备抗病毒药物中的应用

说明书

本发明涉及Y‑39983HCl在抗病毒药物中的应用，属于药物领域。该发明包括通过NanobiT技术发现Y‑39983HCl具有抑制BST‑2与Vpu蛋白结合及抑制BST‑2蛋白降解的新功能。Y‑39983HCl在保护BST‑2蛋白的同时还可有效抑制病毒的感染。本发明对含有降解BST‑2功能的病毒均具有广谱抑制作用，可用于于抗病毒药物研发。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别设计Y-39983 HCl在抗病毒药物中的应用

背景技术

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染CD4+T细胞，导致免疫功能被破坏，进而导致机会性感染和肿瘤的恶性传染病。目前已获准上市的药物主要针对病毒各周期的病毒蛋白，包括融合抑制剂(FIs)、核苷和非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂。尽管不断优化的联合抗逆转录病毒治疗(cART)，患者的死亡率和发病率显著降低，但患者仍可能因依赖性、药物不良反应和经济水平有限而停止治疗。因此，有必要寻找抗病毒治疗的新靶点，建立高效可行的活性评价模型，并通过高通量筛选技术筛选出副作用小、耐药性小的化合物。

BST-2(也称为CD317或HM1.24)是一种具有180个氨基酸的II型跨膜蛋白。BST-2的N-末端跨膜结构域嵌入宿主细胞膜，C-末端结构域与病毒包膜连接，因此产生的病毒颗粒被锚定在感染细胞上，阻止病毒的释放和传播。BST-2的抗病毒活性不仅针对逆转录病毒，还针对许多其他包膜病毒。Vpu是HIV-1中编码的四个辅助基因之一，Vpu和BST-2的TM区以高度特异性相互作用，招募β-trcp，引起核内蛋白酶体途径的降解，并以高尔基体作为宿主限制因子的靶点。Vpu对BST-2的下调也抑制了继发性抗HIV反应，如干扰素的产生和抗体依赖性细胞毒性，这些都是由BST-2蛋白介导的。因此，阻断BST-2与Vpu之间的相互作用可以抑制Vpu介导的BST-2的下调。病毒的多种蛋白包括Nef、Vpu、nsP1等均可以降解BST-2,而新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的Nsp1蛋白能够帮新冠病毒阻断免疫的机制。因此找到拮抗BST-2的特效药物为抗HIV-1乃至新型冠状病毒治疗提供了一种有前景的策略。

Y-39983 HCl是选择性ROCK抑制剂。体外Y-39983抑制ROCK依赖性MYPT1的磷酸化(主要是在Thr853的磷酸化)，并同时伴随MLC磷酸化的减少。它能减少其Thr696和Thr853的磷酸化并导致肌动球蛋白收缩的减少。在体内，Y-39983能够显著抑制实验性变态反应性脑脊髓炎的临床症状并阻止其复发，增加髓磷脂蛋白质类的数量。它的处理减少了脱髓鞘，对轴突损伤没有显著改变，这可能是因为ROCK底物的失活，ROCK的底物包括p-MLC、LIMK2、CRMP-2，这些底物对神经突增生、生长圆椎、髓鞘少突胶质细胞具有重要作用。

发明内容

为了解决以上急需广谱特异性抗病毒药物的问题，本申请提供了一种Y-39983HCl在制备抗病毒药物中的应用。

一种Y-39983 HCl在制备抑制细胞膜蛋白BST-2与Vpu结合的药物中的应用。

本发明还提供了Y-39983 HCl在制备抑制细胞膜蛋白BST-2降解的药物中的应用。或Y-39983 HCl在制备保护细胞膜蛋白BST-2的药物中的应用。

Y-39983 HCl对抑制细胞膜蛋白BST-2被降解的活性随Y-39983 HCl的浓度增大而增大。

Y-39983 HCl浓度为6.25μM时，对Vpu蛋白和BST-2蛋白结合的抑制率为73.2％。

Y-39983 HCl在制备抑制病毒感染药物中的应用。

Y-39983 HCl的浓度6.25μM时，有较好的抑制病毒感染效果，所述病毒含有拮抗BST-2的功能；所述病毒为HIV-1、流感病毒、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、腺病毒。

本发明的有益效果：