[发明专利]一种褪黑素的合成方法

说明书

本发明公开了一种褪黑素的合成方法，属于药物化学合成技术领域。该方法以5‑羟色胺盐酸盐为原料，通过一锅投料的方法经过羟基的甲基化反应得到5‑甲氧基色胺，再经氨基的乙酰化反应制备得到褪黑素粗品，最后再经过一步精制提纯从而得到成品褪黑素。本发明提供的褪黑素合成方法避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的合成方法节省了成本且易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种褪黑素的合成方法。

背景技术

褪黑素，又名褪黑激素，其化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，褪黑素是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素,它主要作用是维护人体自身生理节奏的昼夜节律,有利于睡眠,它具有增强人体免疫功能抑制肿瘤细胞的生长,褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用；是一种比维生素E更有效的过氧化基清除剂,另外它对生产发育、性功能和许多器官起调节作用。

目前，随着社会的进步和科学技术的发展，褪黑素的使用价值和应用得到广泛关注。但是褪黑素的制备有不同的工艺，基本以含吲哚环的化合物为底物，经过多步化学合成而最终得到褪黑素。专利CN110818610A提到以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经碳氮偶联、关环、水解脱羧、乙酰化4步反应制得褪黑素，该专利工艺步骤繁琐，原料种类多，并且使用对人身体有害的1，3-二氯丙烷物质。另专利CN110229092A以5-甲氧基吲哚为起始物经碳酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5-甲氧基色胺，最后乙酰化共计4步反应制备成褪黑素，5-甲氧基色胺合成涉及工序复杂，反应条件苛刻，所用原料和试剂对环境危害较大，最后合成褪黑素的合成工艺步骤多，并且用到剧毒的物质光气碳酰氯和易燃易爆物质氢化铝锂，不利于工业化生产操作。

发明内容

为了解决上述褪黑素生产步骤多、工艺步骤较长的技术问题，本发明提供一种褪黑素的合成方法，该方法以5-羟色胺盐酸盐为原料，通过一锅投料的方法经过羟基的甲基化反应得到5-甲氧基色胺，再经氨基的乙酰化两步反应制备褪黑素粗品，再经过一步精制提纯从而得到成品褪黑素。上述生产工艺简单，避免了人员频繁接触物料，方便工业化生产，提高了原料利用率，从而制备出高收率的褪黑素成品。

为达上述目的，本发明采用如下具体的技术方案：

一种褪黑素的合成方法，包括如下具体步骤：

(1)在氮气环境下将5-羟基色胺盐酸盐加入到干燥无水的甲苯中并搅拌制成分散悬浊液，甲苯与5-羟基色胺盐酸盐的质量比为7:1-9:1。

(2)将反应器置于恒温水浴中，控制温度20-25℃，加入5-羟基色胺盐酸盐等摩尔量的三乙胺，滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯与5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1，滴加时间控制在5-6h，滴加完毕，升温至60-65℃继续反应5-6h，降至室温，得到含5-甲氧基色胺的溶液。

(3)上述溶液在氮气保护下再加入三乙胺，并滴加乙酰氯，乙酰氯与5-甲氧基色胺摩尔比为1.9-2.1:1，三乙胺与乙酰氯摩尔比为1:1，滴加时间为3-3.5h，滴加温度控制8-11℃，滴加完毕，搅拌4-5h充分反应，然后用1mol/L的NaOH溶液中和、淬灭，用水洗涤至中性。

(4)加热至55-65℃使固体溶解并去除水相，保留有机相，真空-0.095Mpa至-0.098Mpa下蒸去部分有机相溶剂，减压蒸馏至内温85-90℃时停止蒸馏并将剩余有机相搅拌降至室温析晶，析晶时间控制2-3h,析晶完成将混合物在真空减压下过滤，得到滤饼，烘干。

(5)滤饼加入乙醇水(乙醇质量比例为15-20％，乙醇水的总重量为褪黑素粗品重量的3-4倍)升温至60±5℃溶解，溶解后加入褪黑素粗品重量2％-4％的活性炭脱色50-60min,过滤掉活性炭，然后缓慢降温至20℃(降温速率1℃-2℃/min)，并保持1h，析出类白色晶体，收集并烘干得到纯品褪黑素。