[发明专利]Apelin-APJ抑制剂在制备治疗血睾屏障损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了Apelin‑APJ抑制剂在治疗血睾屏障损伤中的应用。本发明发明人发现，使用Apelin‑APJ抑制剂能够有效促进细胞血睾屏障相关基因表达，保证血睾屏障完整性，提高小鼠卵胞浆内单精子注射囊胚率以及降低合子胚胎阻滞，从而可以用于慢性疾病引发的生殖系统损伤等相关问题，具有极高的应用价值和临床意义。而且，本发明中的Apelin‑APJ抑制剂在0.1～100μM使用剂量内无明显毒副作用，可以安全的用于药物制备等相关用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及Apelin-APJ抑制剂在治疗血睾屏障损伤中的应用。

背景技术

糖尿病(DM)是一种胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者兼而有之的代谢障碍性疾病，其中，二型糖尿病是人类最常见的慢性疾病之一。糖尿病的患病人群广，危害性大。二型糖尿病可以导致身体大部分系统功能受损，对于人体健康存在巨大的威胁。

相关技术中，大对数研究只要集中在糖尿病对肾脏和视网膜等重要器官损伤的发病机制，但对于糖尿病对人类生殖系统的影响研究甚少。而随着有研究发现二型糖尿病的首次诊断年龄在不断降低，而且还发现糖尿病的其中一个重要并发症是男性生殖系统紊乱后，人们对于糖尿病导致的精子发生障碍开始不断深入探究，但其潜在的致病机制及治疗方案确仍未有实质的进展。

Apelin(APLN，或称爱帕琳肽)是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体。Apelin在心力衰竭的晚期阶段是一种具有良好特征的心脏保护肽，因此，外用Apelin可以增加心脏衰竭患者的心输出量和收缩力，从而改善心脏性能。目前已经发现靶向Apelin-APJ的小分子极少，但是却意义重大。在临床中发现，与健康人相比，二型糖尿病患者体内的Apelin水平会显著增加。同样，一型糖尿病患者体内的Apelin水平也会相对提高，这种非正常的提高显然会给人体健康带来不可预估的风险。

因此，开发一种能在不影响糖尿病的正常治疗的情况下，有效控制糖尿病对人体生殖系统损伤的药物或治疗方法对于糖尿病的治疗具有极高的临床意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种 Apelin-APJ抑制剂在制备糖尿病引起的生殖系统损伤治疗药物中的应用，发明人发现，Apelin-APJ抑制剂能够有效促进细胞血睾屏障相关基因表达，保障血睾屏障完整性，恢复血睾屏障功能，从而能够防止糖尿病对人体生殖系统的损伤。

本发明的第一个方面，提供Apelin-APJ抑制剂在制备生殖系统损伤治疗药物中的应用。

根据本发明的第一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述生殖系统损伤为慢性疾病引发的生殖系统损伤。

在本发明的一些优选实施方式中，所述慢性疾病包括糖尿病。

在本发明的一些更优选实施方式中，所述慢性疾病为糖尿病。

根据本发明的第一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述Apelin-APJ抑制剂包括 ML221、F13A。F13A是Apelin13的同源突变体，其氨基酸序列为QRPRLSHKGPMPA(SEQ IDNO.1)，作为Apelin-APJ的抑制剂在实验中应用。

在本发明的一些优选实施方式中，所述Apelin-APJ抑制剂为ML221、F13A。

根据本发明的第一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述Apelin-APJ抑制剂的使用剂量为0.1～100μM。

发明人发现，糖尿病致生殖系统损伤的机理主要是糖尿病患者血液中过高的Apelin会抑制睾丸支持细胞表达组成血睾屏障相关基因的表达，破坏血睾屏障完整性，导致血睾屏障功能受损，进而影响精子发生。

本发明的第二个方面，提供Apelin-APJ抑制剂在制备血睾屏障损伤治疗药物中的应用。