[发明专利]一种左旋延胡索乙素和纳曲酮的药物组合物

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体为一种左旋延胡索乙素和纳曲酮的药物组合物，该组合物包括左旋延胡索乙素和纳曲酮，该组合物中左旋延胡索乙素剂量为10 mg/kg，纳曲酮剂量为0.3 mg/kg。本发明创新性的将左旋延胡索乙素和低剂量纳曲酮结合应用于预防或改善尼古丁成瘾，该组合对尼古丁成瘾的治疗更加有效和安全，通过采用多对照组的小鼠实验，以小鼠实验过程中表现出来的条件性位置偏爱数值作为表征，可以表明l‑THP和LDN通过协同作用来减弱尼古丁的寻找行为，并显著降低了每种药物的剂量，从而减轻每种药物产生的不良副作用，LDN与l‑THP合用也可以拮抗l‑THP诱导的镇静作用，使尼古丁依赖的受试者内源性阿片类系统正常化或上调。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种左旋延胡索乙素和纳曲酮的药物组合物。

背景技术

尼古丁是最广泛使用的成瘾药物之一，据世界卫生组织统计，全球约有12.5亿吸烟者，尼古丁成瘾不仅给社会造成了巨大的经济负担，而且严重威胁人类身体健康。在工业化国家，70-90％的肺癌、56-80％慢性呼吸系统疾病和22％的心血管疾病病例都归于尼古丁成瘾，每年约有5百万人因为长期使用烟草导致死亡。烟草使用对1/3的癌症有影响，包括肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、子宫颈癌、肾癌、输尿管癌和膀胱癌，吸烟者中癌症的总体死亡率比非吸烟者高两倍。因此，减少尼古丁的滥用，成为最大的单一可预防死因。吸烟时，尼古丁通过与中枢和外周神经系统中的尼古丁乙酰胆碱受体结合而对使用者产生影响。位于腹侧被盖区和伏隔核外壳的尼古丁乙酰胆碱受体调节中脑边缘多巴胺系统，将多巴胺从腹侧被盖区释放到伏隔核，触发尼古丁使用的奖赏和强化，激活与可卡因及其他精神兴奋剂相同的脑通路，产生药物相关耐受性和戒断效应。因此，需要一种新颖的化合物，其可以阻断多巴胺释放系统以消除吸烟刺激诱导的“奖励”或可以阻断尼古丁乙酰胆碱受体以限制尼古丁诱导的多巴胺释放的增加。

目前市面上有多种治疗尼古丁成瘾的药物和方法，包括安非他酮、伐伦克林和尼古丁替代疗法等。安非他酮通过阻断突触对多巴胺/去甲肾上腺素的再摄取来缓解与渴望相关的低多巴胺能状态。伐伦克林通过与烟碱乙酰胆碱受体结合作为部分激动剂，刺激多巴胺的适度释放来缓解低多巴胺能状态。在尼古丁存在时，伐伦克林也起竞争拮抗剂的作用。尼古丁替代疗法采用低浓度的尼古丁经皮或通过胃肠道吸收来缓解低多巴胺能状态，而不会产生吸烟带来的上瘾快感。尽管有这些干预措施，在临床试验中使用这些治疗方法戒烟的有效性仅达到5%到35%。尼古丁脱瘾后会产生渴求、易怒、疲劳、失眠、焦虑、躁动、体重增加和心率降低等相关的症状，尼古丁成瘾者容易陷入成瘾-戒断-复发的周期，吸烟复发是治疗尼古丁成瘾的主要挑战。

左旋延胡索乙素（l-THP），是从延胡索的中草药中分离出来的一种生物碱，作为一种非阿片类止痛药在中国治疗慢性疼痛已有40年，具有良好的安全性。目前研究发现，l-THP有助于治疗精神兴奋剂和阿片类药物成瘾，包括可卡因、甲基苯丙胺和海洛因的抗成瘾治疗。l-THP主要是一种多巴胺受体拮抗剂，可以与D1、D2、D3、5-羟色胺(5-HT)和α -1肾上腺素能受体结合，同时作为激动剂与α -2肾上腺素能受体结合。l-THP广泛的结合特性被认为是其治疗各种药物成瘾的基础。纳曲酮（naltrexone）是一种非选择性阿片受体拮抗剂，是FDA批准的用于治疗酒精和阿片类药物依赖性的药物。正常治疗剂量（50-250mg）的纳曲酮可以减轻啮齿类动物的可卡因寻求行为，但在大多数人类临床研究中，由于显著的副作用、患者依从性差和耐受性差，临床试验是不成功或无效的。研究表明，低剂量纳曲酮(LDN)，定义为人类每天小于4mg，作为美沙酮的辅助剂，在减轻阿片类药物成瘾者的阿片戒断症状和药物使用方面显示出一定的前景。鉴于此，我们提出一种左旋延胡索乙素和纳曲酮的药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左旋延胡索乙素和纳曲酮的药物组合物，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种左旋延胡索乙素和纳曲酮的药物组合物，该组合物包括左旋延胡索乙素和纳曲酮。

优选的，该组合物用于预防和改善尼古丁成瘾。