[发明专利]一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

本发明提供一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：1)将2,4,5‑三氟溴苯与金属镁反应制得2,4,5‑三氟苯基溴化镁；2)使2,4,5‑三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应，制备得到中间体A；3)将中间体A在碱性溶液或酸性溶液中水解，得到2,4,5‑三氟苯乙酸；所述中间体A具有如下结构，其中R代表C₁～C₁₀的烷基。本发明所提供的2,4,5‑三氟苯乙酸制备方法具有工艺流程简单、成本低廉、环境友好、条件温和的优点。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

背景技术

西他列汀(sitagliptin)是于2006年经美国食品药品管理局(FDA)批准用作治疗II型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，作用机制不同于传统的口服降糖药，它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素(Incretin)的作用从而产生降血糖的效果，为治疗II型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀作为降糖药物具有安全性好、有效性高、耐受性强、副作用轻等优点。

西他列汀(sitagliptin)的结构式如下：

2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体，目前文献报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法主要有四条路线：A、以1,2,4-三氟苯为原料经过氯甲基化、氰化、水解制得，该路线三废较多；B、2,4,5-三氟溴苯在碱性条件下，经过渡金属催化，与丙二酸二酯发生偶联反应，然后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法原子经济性较差，催化剂使用量较多，不适于工业化生产；C、2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂后，与烯丙基溴进行偶联反应，然后双键氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法所用氧化剂为钌和高碘酸钠复合氧化剂，价格较贵；D、由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟苄氯，然后形成相应的格氏试剂再与二氧化碳反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法依然存在氯甲基化三废较多的缺点。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，该制备方法具有工艺流程简单、成本低廉、环境友好、条件温和的优点。

本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：

1)将2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应制得2,4,5-三氟苯基溴化镁；

2)使2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应，制备得到中间体A；

3)将中间体A在碱性溶液或酸性溶液中水解，得到2,4,5-三氟苯乙酸；所述中间体A具有如下结构：

其中R代表C₁～C₁₀的烷基。

如上所述的制备方法，其中，R为甲基或乙基。

如上所述的制备方法，其中，步骤1)中，2,4,5-三氟溴苯与金属镁反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中一种或几种的混合物。

如上所述的制备方法，其中，步骤2)中，所述卤代乙酸酯选自溴代乙酸酯。

如上所述的制备方法，其中，步骤2)中，2,4,5-三氟苯基溴化镁与卤代乙酸酯反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自氯化钴或氯化钴与二异丙胺、二丙胺中一种或几种的混合物。

如上所述的制备方法，其中，步骤3)中，利用所述碱性溶液对所述中间体A水解后，还包括对水解体系进行酸化处理。

如上所述的制备方法，其中，所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液与氢氧化钾水溶液中的至少一种。