[发明专利]一种螺内酯口服自微乳浓缩液

说明书

本发明公开了一种螺内酯口服自微乳浓缩液，其为一种口味良好、性质稳定、生物利用度高的螺内酯组合物，该组合物由螺内酯和辅料组成，辅料由油相、乳化剂、助乳化剂、矫味剂和抗氧化剂组成，各成分多的重量比为螺内酯：油相：乳化剂：助乳化剂：矫味剂：抗氧化剂＝0.1％‑10％：10％‑30％：20％‑60％：20％‑30％：0.1％‑3％：0.1％‑1％，该自微乳浓缩液组合物在临用前加水稀释后或直接服用后会形成O/W型微乳，该微乳显著提高了螺内酯的溶解度和口服生物利用度，所述螺内酯自微乳组合物能够改善螺内酯的不良口感，增强患者特别是儿童患者的给药顺应性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种螺内酯口服自微乳组合物及其制备方法，即通过制 备自微乳制剂来提高螺内酯的溶解度和生物利用度。

背景技术

螺内酯，是一种人工合成的甾体化合物，是一种保钾的低效利尿剂。其化学结构如下所 示。螺内酯结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管，阻断 Na+-K+和Na+-H+交换，结果Na+、C1-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄减少，对Ca2+ 的作用不定。由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。

螺内酯是儿科常用的保钾利尿药之一，主要应用于先天性心脏病及充血性心力衰竭患儿。 患有先天性心脏病和充血性心力衰竭的患儿因心输出量较低，体内醛固酮处于高分泌水平， 因此需要服用螺内酯以抗醛固酮作用，从而避免病情进一步恶化。小儿治疗水肿性疾病，开 始每日按体重1～3mg/kg或按体表面积30～90mg/m²，单次或分2～4次服用，连服5日后酌 情调整剂量。最大剂量为每日3～9mg/kg或90～270mg/m²。

螺内酯属于BCS IV类药物，由于其在水中的溶解度和口服生物利用度均较低。目前， 螺内酯口服剂型有片剂和混悬剂，其中螺内酯片剂在国内外均有销售，螺内酯混悬剂仅在美 国销售，国内没有对应剂型。螺内酯片剂是目前螺内酯的常见的口服剂型，规格为20mg/ 片。其主要辅料为乳糖、硬脂酸镁、玉米淀粉、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠、薄荷 矫味剂、水等。对于年龄特别小的婴幼儿，由于所需剂量较小，螺内酯常常需要拆分成1/4-1/2 片才能服用，给医师、家长造成了很多负担。螺内酯混悬剂(商品名)于2017 被FDA批准上市,仅在美国有销售，目前国内并未销售。其规格为5mg/mL,主要辅料为山 梨酸、山梨酸钾、无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、西甲硅油乳液、糖精钠、黄原胶、110(甜味剂)、甘油、香蕉味香精和纯净水。螺内酯混悬剂也被国家卫健委列被列入“鼓励研发申报儿童药品清单”。

自微乳给药系统是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明溶液。将 药物溶解分散在油相介质中，口服给药后在含药的自微乳体系在胃肠蠕动下遇体液自发分散 形成O/W型微乳。该技术可以不仅有效增加药物的溶解度及生物利用度[21]；同时，单一 油相体系能够有效地增加液体制剂的稳定性。

申请号为201210163704.1申请了一种复方螺内酯纳米乳药物，将螺内酯溶于油相，加 入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解山楂水提取物及细辛提取物的蒸馏水滴定到透明、均 匀的纳米乳体系。该申请虽然将螺内酯制备成为纳米乳，但由于螺内酯原料药苦味显著，因 此制备的纳米乳会降低患者特别时儿童的口服顺应性；另一方面，其形成纳米乳的处方工艺 中加入大量的水(30％-50％)，既增加了乳液微生物污染的风险，也增加了制剂的储存与运 输成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种口味良好、稳定性好、生物利用度高的螺内酯自微乳组合物浓 缩液及其制备方法。该组合物改善了螺内酯较苦的不良口感，增强了患者尤其是儿童患者的 给药顺应性。同时，可以显著提高螺内酯的溶解度，提高口服生物利用度。该自微乳浓缩液 制备工艺简单，成本低，可以实现工业化大规模生产，弥补国内螺内酯无液体制剂的空缺。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是如下：