[发明专利]雄性特异性致死因子1在肝脏损伤修复中的作用

说明书

本发明公开了雄性特异性致死因子1(Male‑specific lethal 1，MSL1)作为新的靶点在调控肝脏损伤修复及开发相关治疗药物中的用途。本发明通过建立肝细胞特异性敲除MSL1小鼠模型，发现MSL1影响了慢性肝损伤修复。研究结果表明，在DDC慢性肝损伤小鼠模型中，MSL1可以通过调节PGC‑1α的表达来影响线粒体ATP的生成水平，进而影响Wnt通路中β‑catenin的细胞核积累量，最终影响肝脏损伤修复过程。

技术领域

本发明涉及雄性特异性致死因子1(Male-specific lethal 1，MSL1)的作用，尤其是在调控肝脏损伤修复中的作用。

背景技术

肝脏是人体最大的实质性器官，是机体具有强大防御功能和再生能力的重要器官之一，也是消化系统中最大的消化器官，在食物消化、生物合成、排毒以及新陈代谢中扮演着重要角色。当肝脏受到一些损伤时，机体会通过一系列的分子信号通路调节多种细胞的增殖以及分化。造成肝脏损伤的原因有很多，主要包括：药物性肝损伤、病毒性肝损伤以及过量饮酒造成的肝损伤等等。肝细胞是肝脏的主要功能性细胞，当发生急性肝损伤时，主要是由肝细胞进行增殖修复，在这个过程中涉及到多种分子的参与和信号通路的调节。

MSL1(雄性特异性致死因子1，Male-specific lethal 1)基因是与性别决定有关的基因。目前对MSL1研究最多的就是关于MSL复合物的剂量补偿机制。在果蝇中，雄性果蝇通过使其单一一条X染色体呈双倍的转录效率来实现剂量补偿。而MSL1则是该复合物识别X染色体的关键组分。MSL1除了在性别决定中的雄性X染色体基因剂量补偿方面发挥重要作用外，最近发现MSL1还参与调节组蛋白乙酰化和RNA聚合酶Ⅱ相关位点磷酸化，此外，MSL1还被发现可参与DNA的损伤修复以及与异染色质的装配。之前在人的肝癌样本中检测到MSL1相对于正常样本中的表达量显著上调。

过氧化物酶体增殖物激活受体γcoactivator-1(PGC-1)家族包括多个核或非核受体的配体，这些受体控制调节细胞代谢的特定基因的表达。PGC-1家族的第一个发现成员是一种在小鼠冷诱导生热研究中在棕色脂肪组织(BAT)中鉴定出的91kDa核蛋白，被称为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)共激活子1α(PGC-1α)。PGC-1α的生物学活性在几个水平上受到严格控制：通过转录控制(多个启动子区域)，转录物的可变剪接和翻译后修饰(例如磷酸化，乙酰化或甲基化)。这种活性导致了几种mRNA异构体-PGC-1α-a，PGC-1α-b，PGC-1α-c和NTPGC-1α，它们能够使细胞适应各种环境条件。研究表明，PGC-1α可在具有不同共激活剂的不同组织中发挥作用，以诱导脂质氧化，能量稳态，线粒体质量和胰岛素敏感性的变化。

本研究通过使用DDC肝脏慢性损伤模型对肝细胞中MSL1的功能进行了深入研究，探索肝细胞中MSL1是否可以影响肝脏慢性损伤中的相关信号通路，进而找到可行的药物靶点。我们明确了肝细胞中MSL1缺失可以阻碍慢性损伤后肝脏的恢复，从而充分解析肝细胞中敲除MSL1可以阻碍慢性肝脏损伤恢复的分子机制。同时，该研究为探索肝脏慢性损伤的调控机制提供新的切入点，从而为临床药物开发及疾病治疗提供理论支撑。

发明内容

本发明通过研究MSL1在肝脏损伤的修复或再生中所发挥的作用，为治疗肝脏损伤的药物研发提供新的靶点或理论基础。

为实现上述目的，申请人通过构建肝细胞特异性敲除MSL1小鼠模型，并考察MSL1缺失对DDC诱导的慢性肝脏损伤的影响，结果发现，在DDC肝损伤模型中，肝细胞敲除MSL1组小鼠的ALT、AST与TBIL在血清中含量显著升高，肝脏呈现出更严重的弥漫性胆管增生、胆汁淤积，以及肝细胞气球样变性等病理特征。说明肝细胞敲除MSL1后会阻碍肝再生修复，使肝脏损伤加重。