[发明专利]长链非编码RNA LINC00892作为膀胱癌分子标志物的应用

说明书

本发明公开了长链非编码RNA LINC00892作为膀胱癌分子标志物的应用以及在在制备治疗膀胱癌药物中的应用，首次发现新长链非编码RNA LINC00892在膀胱癌临床样本以及人膀胱癌细胞系中的表达具有显著下调趋势，且可抑制膀胱癌的迁移，浸润及转移，有作为膀胱癌患者预后诊断新靶标的巨大潜能，并为研发以LINC00892为靶点的抗膀胱癌转移新药或新技术提供理论依据。

技术领域

本发明涉及分子生物学和肿瘤防治技术领域，尤其涉及长链非编码RNALINC00892作为膀胱癌分子标志物的应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的一类疾病，化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。然而，恶性肿瘤转移往往是导致肿瘤化疗失败的主要原因。此外，由于传统的抗肿瘤药物选择性差，杀灭肿瘤的同时对正常细胞与组织也具有较强的杀伤作用，患者治疗后引起不良反应，很大程度上会不利于患者治疗与恢复。因此，对恶性肿瘤转移发生机制的研究和寻找开发降低或消除恶性肿瘤转移的药物是当前肿瘤防治研究领域的重点和难点。

膀胱癌是常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。根据《CA:A Cancer Journal forClinicians》杂志调查显示，2018年全世界鉴定出549393膀胱癌新发案例，死亡案例199922，其中男性患者中发生率位居第六，死亡率位居第九。在我国，膀胱癌是泌尿生殖系统中最常见的肿瘤之一，男性膀胱癌新发案例62100，女性为18400，男性死亡率为25100，女性为7800。

膀胱肿瘤病理类型按照部位可分为两类：非肌肉浸润性肿瘤和肌肉浸润性肿瘤。尽管其中70％被诊断患有非肌肉浸润性肿瘤，但是在该群体中复发率很高(50–70％)，而复发的膀胱癌的15％-20％会发展成肌肉浸润性疾病。出现区域或远处转移的膀胱癌患者的5年生存率仅为45％和6％，且近80％淋巴结转移病人在诊断后离世于第一个5年期。

近年来，针对侵袭性膀胱癌的根治性膀胱切除术仍然是全世界许多地方的标准疗法，但是几乎一半的此类患者在膀胱切除术后两年内发生转移，并随后死于该病。在最近二十年里，基于顺铂的组合化疗方案诸如CMV(顺铂、甲氨蝶呤、和长春碱)或M-VAC(甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、和顺铂)已经主要应用于具有晚期膀胱癌的患者。然而，总体预后仍然很差，而且由这些组合化疗引起的不良反应非常严重。因此，迫切需要开发针对膀胱癌的新分子靶药物。

人类基因组的30亿个碱基对中，仅有1.5％的核酸序列用于蛋白质编码，其中98.5％的基因组为非蛋白质编码。近年来，随着高通量深度测序技术的飞速发展，大量长链非编码RNA(lncRNA)在真核生物体内不断被发现，并且在2012年大批的LINCRNA被鉴定。lncRNA是一类长度大于200nt，生物学功能丰富，高级结构保守的非编码RNA(ncRNA)分子，能直接与蛋白质、微小RNA(microRNA)等分子作用，在表观遗传水平、转录水平、转录后水平上调控靶基因的表达。但是LNCRNA的作用机制与其定位关系密切，为了精确地研究LNCRNA的作用机制，需要明确其定位，LNCRNA定位较MRNA(非常特异地定位于细胞质中的核糖体)定位更加多样化，因为某些LNCRNA可以占据染色质，亚核域，核质或细胞质。在胞核内，LNCRNA作为引导分子，指导蛋白质复合物定位到特定位点，调控靶基因表达；还可作为支架分子，同时招募不同蛋白质复合物调控靶基因表达；也作为蛋白质诱饵分子，吸附目标蛋白，阻遏其对靶基因的作用。在胞质中，LNCRNA作为miRNA的诱饵分子，通过靶目标模仿方式吸附miRNA，抑制其对靶标的进一步作用，调控基因表达。虽有大量LNCRNA不断在生物体内挖掘出来，但研究仍停留于表层阶段，距离完全揭示这类基因中“暗物质”的生物学功能还有很长的路要走。

由于治疗膀胱癌的传统疗法的局限性，以及对患者身体造成巨大的不良反应，并且给患者家庭、医护人员和社会都带来了沉重的经济与工作负担。因此，膀胱癌治疗面临前所未有的严峻形势，缓解这一态势是科研工作者迫在眉睫的任务，而新靶向抑制转移的药物的研发及相应新治疗措施的应用是公认遏制这一态势的重要途径，这就使得相应抑制膀胱癌转移的新分子靶标鉴定成为膀胱癌防治研究中的热点之一。