[发明专利]一种盐酸奥布卡因的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸奥布卡因的合成方法，包括如下步骤：(1)式Ⅱ所示化合物与1‑溴丁烷进行醚化反应，制得式Ⅲ所示化合物；(2)式Ⅲ所示化合物与2‑(二乙氨基)乙醇在催化剂作用下进行酯交换反应、成盐，制得式Ⅳ所示化合物；(3)式Ⅳ所示化合物与还原剂进行还原反应，得到式Ⅴ所示奥布卡因游离碱；(4)式Ⅴ所示奥布卡因游离碱经成盐反应、析晶，得到式Ⅰ所示盐酸奥布卡因。本发明所提的盐酸奥布卡因的合成方法，合成路线步骤长度合适，三步反应一步成盐，且没有高温高压反应，对于设备的要求不高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种盐酸奥布卡因的合成方法。

背景技术

盐酸奥布卡因又名盐酸丁氧普鲁卡因，中文化学名为2-(二乙氨基)乙基4-氨基-3-丁氧基苯甲酸酯盐酸盐，相应的英文化学名为2-(Diethylamino)ethyl4-amino-3-butyloxybenzoate monohydrochloride，其结构式如下式Ⅰ所示。

盐酸奥布卡因是一种苯甲酸酯类局部麻醉药，通过阻断作用位点附近的感觉神经末梢神经冲动的传播和传导而发挥局部麻醉作用。该药临床主要适用于眼科领域内的表面麻醉，也可适用于耳科、鼻科、喉科以及泌尿科等领域的表面麻醉。本品滴眼液使用安全，刺激性小，毒性低，部分动物只引起短暂的结膜刺激或充血，对瞳孔直径、调节机能、光觉、眼压等功能及角膜上皮无影响。本品麻醉效果显效时间短，表面麻醉强度较强，用药安全，前景巨大。

迄今为止，国内外有关盐酸奥布卡因的制备专利报道的比较少。

英国专利GB654484A报道的盐酸奥布卡因制备路线以3-羟基-4-硝基苯甲酸为原料，经过酯化、醚化、水解等七步反应最后制备得到了盐酸奥布卡因。该路线合成步骤较长，且用到了氯化亚砜、雷尼镍等对设备要求较高的试剂，不利于工业化生产。

中国专利CN106810463A报道了一条盐酸奥布卡因的制备路线，该路线以3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯为原料，经过取代、水解、酯化、还原、成盐等五步反应制备得到了盐酸奥布卡因。合成路线如下所示：

该路线中使用了二乙氨基氯乙烷，该物质属于监控化学品，市场上不易购买；该路线中也使用了N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，存在引入基因毒杂质N,N-二甲基亚硝胺(NDMA)的风险；最后一步使用了还原剂水合肼，为遗传毒性杂质，这些溶剂试剂在原料药生产工艺中应该避免使用。

结合相关文献我们研究发现，上述专利所公开的盐酸奥布卡因制备工艺均存在一些问题，不利于原料药工业化生产。因此我们需要开发出一种更高效、更节能、原料更简单易得，工艺步骤合适，更适用于工业化生产的盐酸奥布卡因合成方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种盐酸奥布卡因的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸奥布卡因的合成方法，包括如下步骤：

(1)式Ⅱ所示化合物与1-溴丁烷进行醚化反应，制得式Ⅲ所示化合物；

(2)式Ⅲ所示化合物与2-(二乙氨基)乙醇在催化剂作用下进行酯交换反应、成盐，制得式Ⅳ所示化合物；

(3)式Ⅳ所示化合物与还原剂进行还原反应，得到式Ⅴ所示奥布卡因游离碱；

(4)式Ⅴ所示奥布卡因游离碱经成盐反应、析晶，得到式Ⅰ所示盐酸奥布卡因。

优选地，所述盐酸奥布卡因的合成路线如下：