[发明专利]一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法

说明书

本发明涉及化合物的制备技术领域，具体而言，涉及一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法。本发明的普拉西坦二水合物晶体的制备方法，包括以下步骤：(a)N‑[(2‑(二异丙基氨基)乙基)‑氯乙酰胺和第二有机溶剂的混合液滴加至吡咯烷酮、碱和第一有机溶剂的混合液中进行反应，分离得到有机相，干燥后得到普拉西坦粗品；(b)向所述普拉西坦粗品、第三有机溶剂和水的混合物中滴加第四有机溶剂，降温后搅拌，收集固体并干燥至晶体的含水量为10％～12％。对普拉西坦二水合物晶体进一步干燥至水分为5％～7％，得到普拉西坦一水合物晶体。本发明的方法安全可控，环境友好，产品收率高、纯度高，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物的制备技术领域，具体而言，涉及一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法。

背景技术

普拉西坦，是一种吡咯烷酮类脑功能改善剂，化学名为N-[2-(N,N-二异丙基)乙基]-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，结构式如下：

普拉西坦是由美国Warner-Lambert公司开发，并于1993年首次在意大利上市，并且先后在阿根廷、澳大利亚、法国和日本上市。目前我国没有进口该品的相关制剂。

普拉西坦是一种高效、低毒、耐受性良好的认知激活剂，具有很强的增强记忆、改善脑功能、促进大脑机敏度的能力，适用于与年龄相关的记忆力减退如阿尔兹海默症。由于其低毒、耐受性好的特点，可用于阿尔兹海默症的长期用药。近年来，老年痴呆发病率随着世界人口老龄化而逐渐增加，因此，对于阿尔兹海默症的药物的研究与开发具有重要意义。

在现有公开的技术中，关于普拉西坦的制备方法如下：

文献(J Ibanez Catalan,Sintesis de O-[1-(m-trifluorometilfenil)-indazol-3-il]-N-(dialquilaminoalquil)-2-hidroxiami das,Anales de Quimica,1974,70(9-10):733-737.)中报道的合成路线是以1，2-二溴乙烷为起始原料，与邻苯二甲酰亚胺反应，得到N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺中间体，然后经过与二异丙基胺的亲核取代反应、再经水解反应得到N,N-二异丙基乙二胺。该路线中由于二异丙基乙胺的立体位阻较大，不利于亲核取代反应，需要在封管条件下进行，反应条件苛刻，不利于大量制备。

EP2011587中，合成路线是以氯乙酰氯与N,N-二异丙基乙二胺为起始原料，在甲苯-水两相反应体系中得到N-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺中间体，同时在甲醇钠的作用下制备2-吡咯烷酮钠盐，再经过一步反应，得到普拉西坦。该路线收率较高。但路线中的两相反应会影响反应速度，使反应时间延长，且需要的反应温度较高，收率也不太高，产生的副产物较多，不精制会导致后续反应杂质较多，成盐后结晶困难，影响产品的纯度，不利于工业化生产。

US4145347中，合成路线是以吡咯烷酮乙酸乙酯和N,N-二异丙基乙二胺为起始原料合成普拉西坦，该路线中需用到相转移催化剂TEBA，反应过程中温度较高，反应副产物较多，反应可逆，不利于纯化。而且吡咯烷酮乙酸乙酯价格昂贵，生产成本高，不利于工业化生产。

CN103012236中，合成路线是以二异丙基乙二胺和氯乙酰氯为起始原料，经缩合反应，溶解过滤，再溶萃取得到N-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺中间体，然后在氢化钠的作用下与2-吡咯烷酮反应，制备普拉西坦。该路线的特点是路线较短、收率较高，但使用氢化钠作碱，反应过程中产生大量的氢气，遇到空气中粉尘或易燃物易爆炸，使该工艺存在安全隐患。