[发明专利]一种介孔二氧化硅-脂质复合纳米材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种介孔二氧化硅‑脂质复合纳米材料及其制备方法与应用，由氨基介孔二氧化硅和脂质组成，其中氨基介孔二氧化硅和脂质的质量比为(5～20):(20～44)。本发明提供一种介孔二氧化硅‑脂质复合纳米材料，呈核壳纳米颗粒结构，电镜下干燥颗粒的粒径约20nm，在中性条件下，水合粒径约为32nm；在酸性pH触发下，水合粒径减小至约17nm。当静脉注射至荷瘤小鼠体内时，介孔二氧化硅‑脂质复合纳米材料能够有效蓄积至肿瘤组织，随后在肿瘤组织酸性环境中，颗粒尺寸缩小，实现肿瘤组织的深层渗透。负载抗癌药物后，该纳米材料能够有效杀伤肿瘤细胞，显著抑制肿瘤生长。

技术领域

本发明属于纳米材料制备技术领域，具体涉及一种介孔二氧化硅-脂质复合纳米材料及其制备方法与应用。

背景技术

利用纳米材料负载化疗药物有助于减少药物全身毒性，改善药物体内循环和提高药物治疗效果，在肿瘤治疗中发挥着重要的作用。纳米材料在肿瘤组织中的分布直接影响其负载药物的治疗效果。加拿大癌症研究中心的研究表明抗肿瘤药物药效的挥发依赖于负载药物的纳米材料在肿瘤组织和的有效蓄积和深层渗透(Nat.Rev.Cancer2006,6:583-592)。另外，国内外多名科学家研究表明负载药物纳米材料难以渗入肿瘤组织深层部位是肿瘤转移和复发的主要原因(Nat.Rev.Cancer 2006,6:583-592；Nat.Rev.Mater.2017,2:17024-17042；Adv.Drug Deliver.Rev.2017,109:119-130)。然而，要实现有效的肿瘤蓄积和深层渗透，负载药物的纳米材料从静脉注射部位输送至肿瘤细胞必须要克服一系列的生物屏障。目前，设计用于肿瘤治疗的有效纳米药物载体面临肿瘤有效蓄积和肿瘤深层渗透之间的两难。研究表明尺寸较大的纳米载体更利于通过EPR效应蓄积至肿瘤组织，但是其在肿瘤基质中的扩散阻力较大，难以渗透至肿瘤深层部位(Nat.Nanotechnol.2007,2:751-760)。相反，尺寸较小的纳米载体具有较强的肿瘤渗透力，在肿瘤组织中扩散分布更为均匀，但是其肿瘤蓄积量较低(Nat.Rev.Clin.Oncol.2010,7:653-664；Nat.Nanotechnol.2009,5:42-47；Small 2013,9:1450-1466)。由此可见，设计同时具有高效肿瘤蓄积和肿瘤深层渗透性的纳米药物载体是一项极具挑战性的任务。

介孔二氧化硅纳米颗粒是十分常见的纳米药物载体，因为具有良好生物相容性、可调控粒径、易于修饰表面、大比表面积和窄孔径分布等优异特性而受到国内外研究者们的广泛关注和研究。为了提高介孔二氧化硅纳米颗粒在肿瘤组织的蓄积和渗透，国内外一些研究者着眼于改善尺寸较大的介孔二氧化硅纳米颗粒的表面性能。如美国威斯康星大学Weibo Cai团队(ACSNano 2013,7:9027-9039)和中科科学院施剑林院士团队(Adv.Mater.2014,26:6742-6748)在大尺寸介孔二氧化硅纳米颗粒表面修饰靶向配体，有效提高了肿瘤蓄积量和促进肿瘤深层渗透。但是配体很容易被内体捕获和消解，有效性较差，限制了该方法的应用。一些研究者通过消解肿瘤基质来促进大尺寸介孔二氧化硅纳米颗粒在肿瘤组织中的深层渗透(Nano Lett.2019,19:997-1008；ACS Nano 2014,8:9874-9883；Chem.Mater.2018,30:112-120)。但是消解肿瘤基质会增加肿瘤增长和转移的风险。此外，一些研究者通过修复肿瘤血管，使其正常化，以降低肿瘤基质间隙液压，促进颗粒在肿瘤组织的深层渗(Adv.Drug Deliver.Rev.2018,136-137:49-61)。然而，肿瘤血管修复可能会损坏正常血管系统，增加血栓和肿瘤转移风险。另外，大尺寸介孔二氧化硅纳米颗由于尺寸限制及生物降解性差，难以从体内清除，容易引起生物毒性。

上述介孔二氧化硅纳米材料作为药物载体在肿瘤治疗方面都存在一些严重的问题，这限制了它们进一步的应用。基于此，开发出新型的同时具有高效肿瘤积聚性、肿瘤深层渗透性和可肾清除性于一体的介孔二氧化硅基纳米药物载体具有十分重要的意义。

发明内容