[发明专利]一类小分子化合物及在制备治疗DHODH介导疾病药物中的用途

说明书

本发明属于医药领域，特别涉及一类小分子化合物及其在制备治疗DHODH介导的疾病药物中的用途。本发明涉及的一类具有新型骨架的小分子化合物，结构如式I所示；该类化合物具有良好的DHODH酶活抑制活性，可用于治疗DHODH介导的各类疾病，包括但不限于抗肿瘤、自身免疫性疾病及抗病毒感染等多种疾病。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，特别涉及一类小分子化合物及在制备治疗DHODH介导疾病药物中的用途。

背景技术：

二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)位于线粒体内膜，为细胞嘧啶核苷酸从头合成通路的限速酶。研究表明，DHODH是治疗肿瘤、自身免疫性疾病及病毒感染等多种疾病的有效靶点。

DHODH在多种癌症中过表达，包括急性髓系白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤干细胞等，抑制DHODH酶活，可有效的抑制肿瘤细胞增殖。近年来，DHODH被视为极具潜力的抗肿瘤靶点。目前，已有多个DHODH抑制剂(Brequinar、ASLAN003、PCT299、BAY2402234、AG-636和JNJ-74856665)进入临床研究阶段。

抑制DHODH可以降低激活的免疫细胞数量，从而实现免疫抑制的效果；目前，DHODH抑制剂来福米特(Leflunomide)及其代谢物特立氟胺(Teriflunomide)获批上市，用于类风湿关节炎的治疗；抑制剂Vidofludimus用于自身免疫性疾病的治疗处于临床Ⅱ期研究阶段。

研究表明，DHODH抑制剂可抑制细胞内病毒的RNA合成，进而展现出良好的病毒抑制活性。2020年Brequinar和特立氟胺用于新冠病毒感染的治疗进入临床研究阶段。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供了一类新型小分子化合物，结构如式I所示：

其中R₁为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、(S)-三氟异丙基、(R)-三氟异丙基、六氟-2-丙基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基。所述的卤素取代为F、Cl、Br、I的单取代或多取代。

R₂为C3-C12环烷基、卤素取代的C3-C12环烷基、

R₇至R₂₆独立的为H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素取代的C1-C4烷硫基。所述的卤素取代为F、Cl、Br、I的单取代或多取代。

R₃至R₅为H、F、Cl、Br、I、甲基。

R₆为甲基，卤素取代的甲基，乙基，卤素取代的乙基，丙基，卤素取代的丙基，环丙基，卤素取代的环丙基。所述的卤素取代为F、Cl、Br、I的单取代或多取代。

优选的化合物R₆为甲基，乙基，环丙基。

其中R₁为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、(S)-三氟异丙基、(R)-三氟异丙基、六氟-2-丙基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基。所述的卤素取代为F、Cl、Br、I的单取代或多取代。

R₂为C3-C12环烷基、卤素取代的C3-C12环烷基、

R₇至R₂₆独立的为H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素取代的C1-C4烷硫基。所述的卤素取代为F、Cl、Br、I的单取代或多取代。