[发明专利]牛防风素作为有效成分在制备乙型肝炎治疗药物中的用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体公开了牛防风素作为有效成分在制备乙型肝炎治疗药物中的用途。本发明首次发现牛防风素(Sphondin，简称Sph)能够抑制HBV分泌HBsAg、抑制HBV RNAs的转录水平、抑制HBV core DNA的复制水平、抑制cccDNA转录活性、抑制肝组织内HBV RNAs，HBV DNA，HBV S蛋白及X蛋白水平，具有明显的乙型肝炎治疗功能，可用于制备能降低HBsAg水平并抑制cccDNA转录的新型抗HBV药物，在乙肝治疗方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及牛防风素作为有效成分在制备乙型肝炎治疗药物中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)是嗜肝DNA病毒科家族中的一员，HBV感染与急慢性肝炎、肝硬化和肝癌的发生发展息息相关。据统计，全球约20亿人曾感染过HBV，其中约3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌等严重疾病。我国属于乙型肝炎的高发区，虽然乙肝疫苗已经进入国家基础免疫范围，却不能完全消除HBV。据2006年全国人群乙肝血清流行病学调查，1～59岁一般人群的乙肝表面抗原(Hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)携带率为7.18％，由于我国人口众多，据此推算，我国仍有HBsAg携带者约9300万人。母婴传播较难预防，并且有10％的成年人和5％的未成年人无法被疫苗免疫，他们成为潜在感染风险最大的人群。乙型肝炎病毒感染及所致疾病，不仅严重危害着人们的身体健康，而且也是一个严重的社会公共卫生问题。因此，治疗慢性HBV感染，阻止乙肝相关性疾病的进展是事关全球公共健康的重要任务。

而目前被美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)的药物仅两类：靶向pol蛋白的核苷类似物(Nucleotide analog，NAs)和靶向病毒转录的干扰素类(Interferons，IFNs)，它们分别通过免疫调节和干扰HBV复制发挥抗病毒作用。而IFN-a因其应答率低，不良反应多，耐受性差，价格昂贵且治疗对象局限等受到诸多应用限制。近年来，NAs药物发展迅速，已成为首选抗病毒治疗药物，在临床上得到广泛应用。尽管NAs药物具有较强的抑制病毒DNA的能力，但NAs不能彻底清除患者体内的HBsAg以及HBV复制的源头-HBV共价闭合环状DNA(Covalently closed circular DNA，cccDNA)，并且NAs需长期服药，可能导致HBV聚合酶变异而引起耐药，多数NAs药物停药后病毒载量会发生反弹，极大限制了此类药物的应用。因此，有必要研发具有全新作用机制和作用靶点的抗HBV药物。

HBV有着复杂的生活周期，当病毒颗粒接触到肝细胞膜，在受体(NTCP)的介导下入胞，经过内化释放出病毒核衣壳蛋白(core protein)包裹的松弛环状DNA(rc DNA)。rcDNA在宿主DNA聚合酶和拓扑异构酶的作用下发生一系列切除修复反应，最终形成具有超螺旋结构的cccDNA。cccDNA是建立持续感染的关键分子，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录产生4种RNA转录体。precore RNA负责HBV核心蛋白的编码及HBeAg的形成；2.4/2.1-kb RNA则负责包膜蛋白(L，M，S)的形成；0.7-kb RNA最终形成HBx。而最大的前基因组RNA(PregenomicRNA，pgRNA)则在HBV多聚酶作用下形成rcDNA，继续补充cccDNA池。HBV难以治愈，与cccDNA长期稳定存在密切相关，此外，包膜蛋白可整合到宿主基因组DNA，因此病人血清中存在大量的HBsAg，难以阴转。基于此，本发明拟寻找出能有效降低HBsAg并关闭cccDNA转录的新型抗HBV药物。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供牛防风素作为有效成分在制备乙型肝炎治疗药物中的用途，为有效降低HBsAg并关闭cccDNA转录提供一种新的抗HBV药物和治疗手段。