[发明专利]一种放射性核素标记的IDH1抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种放射性核素标记的IDH1抑制剂及其应用。本发明根据IDH1抑制剂AG135和AG120设计了分子前体，通过在AG135和AG120的F原子位置处引入‑SnMe₃替代基，便于通过化学反应标记上F‑18，从而得到理化性质和药物性质完全保留的新型PET分子探针¹⁸F‑AG135和¹⁸F‑AG120。本发明的放射性核素标记的IDH1抑制剂能够特异靶向IDH1突变蛋白酶，可用于IDH1突变肿瘤显像，对IDH1突变肿瘤的诊断筛选、预测预后和疗效监测方面具有临床价值。

技术领域

本发明涉及一种放射性核素标记的IDH1抑制剂及其应用，属于放射性药物化学技术领域。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是胞质中重要的代谢酶，在三羧酸循环中起重要作用，有3种同工酶为IDH1、IDH2和IDH3。其中，异柠檬酸脱氢酶1编码IDH1酶，位于细胞胞浆和过氧化物酶体中，在细胞代谢、能量生产和维持细胞正常α-酮戊二酸是细胞三羧酸循环(TCA)的关键中间体，是多种重要的双加氧酶的底物。IDH1发生突变后，会将正常代谢产物α-酮戊二酸氧化还原为2-羟基戊二酸(2-HG)，2-HG与DNA甲基化和组蛋白的改变有密切关系，在细胞增殖、迁移和凋亡的信号通路中发挥了一定作用，从而促进肿瘤发生。文献报道IDH1基因突变存在于多种肿瘤组织中，在神经胶质瘤和急性髓细胞白血病(AML)的一些亚型中较为常见，纤维肉瘤、胆管癌、黑色素瘤、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌等实体肿瘤也有报道。

目前，IDH1突变成为癌症治疗的新靶点，许多阻断突变IDH1的抑制剂已被开发出来。这类抑制剂主要通过与IDH1突变酶(mIDH1)结合，从而抑制减少代谢产物2-羟基戊二酸(2-HG)的生成，使细胞能够正常分化。目前已进入临床试验的第一代口服抑制剂主要包括AG120、IDH305和FT-2102，其中，FT-2102正处于I期临床研究，作为单药或联合阿胺嘧啶用于AML、高危骨髓增生异常综合征(MDS)的患者；IDH305已进入Ⅱ期临床试验，主要用于神经胶质瘤；AG120(化学名Ivosidenib)在血液系统肿瘤I期临床试验中表现出优异效果，可使具有MuIDH1复发/难治AML患者获得较为持久的缓解，短期及长期疗效均较好，且治疗中安全性较为可靠，在2018年已被美国FDA批准上市，是目前唯一获得美国FDA批准针对IDH1突变的口服抑制剂；AG-5198是Agios研发的针对突变IDH1的首个活性小分子抑制剂，但在进一步临床推进过程中发现其代谢稳定性差，成药性不佳，Gejing Deng等学者对其结构进行优化，从而获得了新的抑制剂AG135，其对IDH1突变具有更高选择性。由此可见，IDH1突变作为肿瘤诊疗的新靶点具有广泛的应用前景。

随着分子靶向药物在抗肿瘤药物中的所占比重越来越大，如何进行分子靶向药物精准治疗也受到越来越多的关注，因此，对特定生物分子靶点的准确识别显得尤为重要。目前，IDH1突变检测方法主要包括基因直接测序法、PCR-SSCP法、焦磷酸测序法、高分辨率熔解曲线(HRM)等，以上方法都是建立在组织活检的基础上，而恶性肿瘤重要的特征之一是存在肿瘤异质性，原发灶内部不同区域或不同的转移灶由于肿瘤异质性可能具有不同的基因和表型，单次组织病理活检不能满足需求，使得分子靶向药物治疗的应用不一定能取得预期效果。而核医学新型放射性药物分子探针的设计应用，可以实现在分子或细胞水平上对活体成像，借助特异的分子探针，可以单次无创地显示病灶的不同生物学信息，实现肿瘤突变分子信息可视化，同时可进行定量分析。

随着核医学的发展，分子影像特别是正电子发射计算机断层显像(PET)的应用在肿瘤诊断和治疗方面显示出了巨大的潜能优势，¹⁸F具有合适的半衰期(109.8min)，显像图像好，通过医用回旋加速器可以容易获得，便于临床运输，是目前临床应用最广泛的标记核素。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：现有的IDH1突变检测方法不能满足准确识别和定量分析特定生物分子靶点的需求等问题。