[发明专利]一种亚磷酸酯钠盐修饰的两亲性含磷树冠大分子纳米胶束及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种亚磷酸酯钠盐修饰的两亲性含磷树冠大分子纳米胶束及其制备和应用，纳米胶束以亚磷酸酯钠盐修饰的两亲性含磷树冠大分子为原料，通过在水中自组装获得。本发明原料为商品化来源，制备的两亲性含磷树冠大分子的分子量均一，制备方法简单，反应过程可控性高，易于操作；本发明制备的纳米材料可用做疏水性抗氧化药物的载体且富含抗炎活性的亚磷酸酯钠盐基团，与已报道的聚酰胺‑胺型树冠大分子纳米胶束相比具有更高的包封率、上载率和更好的抗炎效果，能够有效地提高疏水性药物的治疗效果，拥有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于功能性纳米胶束及其制备和应用领域，特别涉及一种亚磷酸酯钠盐修饰的两亲性含磷树冠大分子纳米胶束及其制备和应用。

背景技术

化疗是目前临床上用于急性肺损伤治疗的手段之一。化疗药物能有效抑制肺泡巨噬细胞促炎性细胞因子的分泌，调节促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的分泌平衡，并显著消除活性氧(ROS)从而降低肺部组织的损伤。同时，传统化疗药物的缺陷也是很明显的，一方面其毒副作用将对健康的器官和组织造成损伤；另一方面由于药物利用度低使得给药剂量过高，加剧了药物的毒副作用。因此构建安全且高效的药物载体，增强肺损伤的抗炎与抗氧化药物治疗效果备受研究人员的关注。在药物载体系统中，化疗药物的负载方式主要包括物理包裹和化学键合。其中，化学键合可以实现纳米载体与药物复合材料稳定存在，但也使得药物的释放受限。物理包裹主要包括吸附作用、静电作用和疏水作用，其药物上载量大、易于实现肺损伤病灶部位药物响应性释放等特点，使其更合适作为纳米载药平台。

纳米药物载体中，树状大分子具有独特的高度支化三维立体结构，可作为一种新型的高分子载体广泛地应用于纳米载药平台。聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)由于其疏水的内部空腔结构，可以通过物理包裹或者静电吸附来负载药物(例如阿霉素)，还可以在树状大分子表面修饰靶向试剂(叶酸、RGD多肽等)和水溶性的基团(例如聚乙二醇)，从而使载体通过主动靶向病灶部位达到更好的治疗效果(Wang et al,Polymer Chemistry,2011,2(8),1754-1760)。与此同时，表面修饰叶酸的树状大分子负载钆配合物，然后内部包裹DOX可用于癌细胞的靶向MR成像和化疗，合成的材料的药物包封率达到了79.8％，药物上载率为5.7％，同时对pH敏感，可以在弱酸的环境下实现药物的快速释放(Zhu et al,RSCAdvances,2015,5(38),30286-30296)。树状大分子有限的内部空腔限制了药物的负载，而两亲性PAMAM树冠大分子，作为一类具有疏水侧链和亲水端基部分的树冠大分子，能够形成稳定的纳米胶束，可用于负载疏水药物DOX且具有较高的包封率(65％)和上载率(42％)(Wei,T.et al.,PNAS,2015,112(10),2978-2983)。然而，PAMAM树形分子的缺枝结构及分子量不均一的缺陷限制了其在纳米医药方面的临床应用。与之相比，含磷树状大分子由于其分子量分布均一，骨架结构精准和表面易功能化的特点而具备巨大的生物医学应用潜力，但由于含磷树状大分子的刚性分子结构，很难作为药物载体构建纳米载药体系。为了解决这个问题，作为含磷树状大分子家族重要成员的两亲性含磷树冠大分子受到了研究者关注。两亲性含磷树冠大分子是一种具有疏水部分和亲水端基部分的树冠大分子，其在水溶液中能够形成尺寸均一的纳米胶束。研究表明该纳米胶束内部具有疏水空腔可用于负载疏水性药物，其包封率(96.71％)和上载率(42.36％)高于PAMAM型树冠大分子(曹流,陈亮.一种两亲性PN＝PS型含磷树冠大分子纳米胶束的制备方法及其药物载体应用,中国,CN202010535188.5[P],2020-10-30)。