[发明专利]一种抗流感病毒感染的穿心莲内酯衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种抗流感病毒的穿心莲内酯衍生物及其制备方法，包括：将穿心莲内酯溶解于有机溶剂中，与咖啡酸酯化，获得结构新颖的穿心莲内酯衍生物。新化合物能够降低流感病毒感染小鼠的肺指数，对流感病毒具有抑制作用；还能降低流感小鼠肺部的病变程度，对流感小鼠的肺部起到明显的保护作用，使小鼠的存活率升高。本发明提供的穿心莲内酯衍生物的制备方法简单、反应条件易于控制、重现性好、原料利用率高，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗流感病毒感染的穿心莲内酯衍生物及其制备方法。

背景技术

穿心莲内酯是爵床科植物穿心莲的提取物，是一种双环二萜内酯，是穿心莲的主要生物活性成分，具有祛热解毒，消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。近年来，人们也对穿心莲内酯抗病毒活性做了大量研究，例如，专利CN103739576B公开了一种抗病毒的穿心莲内酯三琥珀酸半酯甘氨酸；专利CN101098691B公开了一系列具有抗病毒活性的穿心莲内酯衍生物，但是上述两种制备方法在制备过程中的反应线路过长，使整体的的合成收率降低，并且能耗较大，不利于放大生产。

发明内容

鉴于上述存在的问题与缺陷，本发明提供了一种抗流感病毒感染的穿心莲内酯衍生物，其具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目是提供了一种抗流感病毒感染的穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将穿心莲内酯溶解于有机溶剂A中，加入对甲苯磺酰氯，在碱催化下冰浴反应5～12h，淬灭反应，减压蒸馏出有机溶剂，残留物依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶即可；

(2)将步骤(1)产物溶解于有机溶剂B中，加入咖啡酸，在60～120℃下回流4～8h，反应液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相，并依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，干燥，粗产物经硅胶柱洗脱层析得穿心莲内酯衍生物；

步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、戊烷、己烷、氯苯或二氯苯；

所述碱催化剂为吡啶、三乙醇胺、三乙胺、哌啶、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾；

所述穿心莲内酯与对甲苯磺酰氯的投料摩尔比为1:0.8～1.5；

所述催化剂的用量为穿心莲内酯用量的60％～80％；

步骤(2)中所述有机溶剂B二氯甲烷、乙醚、丙酮、苯、甲苯、甲基丁酮或甲基异丁酮；

所述硅胶柱洗脱液为甲醇和氯仿的混合液，两者的体积比为5:1～10:1；所述的干燥后的产物用氯仿和硅胶拌样，得上样样品；

所述干燥方法采用无水氯化钙干燥。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

(1)将20g穿心莲内酯溶解于100mL二氯甲烷中，加入16.3g对甲苯磺酰氯，加入12g吡啶，在冰浴条件下反应12h，用无水乙醇淬灭反应，减压蒸馏出剩余的溶剂，残留物依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩结晶即可；

(2)将15g步骤(1)产物溶解于100mL二氯甲烷中，加入4.6g咖啡酸，加热至120℃，回流4h，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水氯化钙干燥，将干燥后的粗产物加入氯仿溶解，再用200～300目硅胶拌样，样品过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V_甲醇：V_氯仿＝10:1)，收集洗脱液，浓缩干燥得穿心莲内酯衍生物。

本发明衍生物在抗流感病毒药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：