[发明专利]一种小粒径阿齐沙坦的制备方法

说明书

本申请提供一种小粒径阿齐沙坦的制备方法，所述小粒径阿齐沙坦为粒径D90小于10μm的阿齐沙坦晶型A，所述制备方法包括：将阿齐沙坦溶解于二甲基亚砜或四氢呋喃中，过滤；搅拌下将滤液滴加至水溶性有机溶剂与水的混合溶液中，析晶；过滤，洗涤，干燥即得。本发明制备的阿齐沙坦无需微粉，可直接用于制剂，避免了制剂微粉后降解杂质增大，有关物质超标的问题。并且，本发明的方法操作简便，收率高，且析晶溶剂为水溶性有机溶剂与水的混合溶液，利于残留溶剂的清除。

技术领域

本申请涉及结晶技术领域，具体涉及一种小粒径阿齐沙坦的制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

阿齐沙坦(英文名称Azilsartan，CAS号：147403-03-0，分子式C₂₅H₂₀N₄O₅)是一款日本武田制药公司(Takeda)所研发的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，用于治疗高血压症。

阿齐沙坦具有多晶现象，且存在溶剂化合物，其中，中国专利CN1067890A杂环化合物、其制备及应用中公开了阿齐沙坦的结构及阿齐沙坦溶剂化物的C₂₅H₂₀N₄O₅·1/2C₄H₈O₂·1/5H₂O制备方法，其包括将2-乙氧基-1-〔〔2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇中，再加LiOH水溶液，随后回流加热，用HCl调节pH至3，蒸干溶剂。残余物在水和氯仿中进行分配，随后用水洗有机层并干燥，蒸干溶剂，所得结晶产物用乙酸乙酯重结晶，得到无色棱晶，即为阿齐沙坦的溶剂化物C₂₅H₂₀N₄O₅·1/2C₄H₈O₂·1/5H₂O，熔点：156-157℃。

据报道阿齐沙坦目前已知的晶型有很多种，其中根据中国专利申请CN103930419A，其中公开了阿齐沙坦晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K11种晶型，每种晶型需要经过不同的制备方法制备得到。中国专利申请CN102827153A阿齐沙坦的晶型及其制备方法中公开了阿齐沙坦的晶型结构及其制备方法，包括将阿齐沙坦溶解在有机溶剂乙醇中，在室温条件下析晶；中国专利申请CN102766139A阿齐沙坦多晶型物及其制备方法中公开来了阿齐沙坦多晶型A，其以阿齐沙坦为原料，将阿齐沙坦和无水甲醇或无水甲醇/水的溶剂混合，加热将阿齐沙坦全部溶解然后降温析晶，过滤回收沉淀得到。以及，中国专利申请CN103930419A阿齐沙坦的晶型及其制备方法中公开了阿齐沙坦晶型A的制备方法，包含将阿齐沙坦溶于DMF中，形成溶液，加入丙酮，升温至大约60℃，滤头过滤后，大约60℃滴加水降至室温，过滤所述沉淀，大约50℃真空干燥，干燥所得样品为晶型A。