[发明专利]一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用，首先制备化合物4乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟，将3‑硝基‑1‑甲磺酰基‑7‑氮杂吲哚和化合物4溶于无水乙醇中，加入氯胺T，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，然后氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离得到含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物。本发明制备的含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物具有较强的肿瘤细胞抑制效果和体外抗乙肝病毒活性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

化学名：3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚，化学结构式如图1所示。在药物的发现过程中，7-氮杂吲哚是一种重要的结构单元，很多具有生物活性的天然化合物都含有7-氮杂吲哚结构，并且人们发现这类结构化合物用途广泛，可用于抗癌、抗菌、抗病毒、抗抑郁及治疗高血压等方面。

三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。糖苷类化合物在生物体内广泛存在，并发挥着重要的生理功能，化合物分子中引入糖苷可以增加其水溶性和导向性，改进药理学性质。近期研究表明，一些含有糖基化三氮唑的化合物对于碳酸酐酶、糖基转移酶和蛋白酪氨酸磷酸酶均表现出较好的抑制作用。

异噁唑啉骨架在药物的应用中是一个重要的药效基团，有着显著的生理和药理活性。此外，腈氧化物与环外双键的1,3-偶极环加成反应合成的螺异噁唑啉类化合物因为展现出一些重要的生理特性而引起了药物学家们注意。

发明内容

本申请的目的是提供一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用，具有较强的肿瘤细胞抑制效果和体外抗乙肝病毒活性，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物，化学结构式如下：

本申请还提出了一种所述含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物的制备方法，包括：

在反应瓶中，加入盐酸羟胺和水，搅拌至盐酸羟胺溶解，将乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛和无水乙醇加入反应瓶内，剧烈搅拌2～3小时，待反应完毕后，用20％Na₂CO₃溶液调节反应液的pH值到中性，放置冷却至室温，产生白色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得颗粒状的白色晶体化合物4：乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛肟；

将3-硝基-1-甲磺酰基-7-氮杂吲哚和化合物4溶于无水乙醇中，加入氯胺T，回流4～6小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入葡萄糖三氮唑和异噁唑结构，用甲醇再结晶，获得化合物5：(2R，3R，4S，5R，6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯；

将化合物5悬浮于甲醇中，冰水冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加浓度为1.0mol/L甲醇钠的甲醇溶液，室温继续反应4-5小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，滤液减压除去甲醇后得淡黄色固体，柱层析分离，得到含葡萄糖三氮唑结构的异噁唑衍生物：(2R，3S，4S，5R，6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((2-(4-(甲磺酰基)-8b-硝基-3a，8b-二氢-4H-异噁唑并[5’，4’：4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

进一步的，所述乙酰葡萄糖三氮唑水杨醛与盐酸羟胺物质的量之比为1:1.20～1：1.30。