[发明专利]小分子化合物在制备抗抑郁症药物中的应用

说明书

本发明公开了小分子化合物的用途，所述小分子化合物为N‑(2‑(1‑(4‑氯苯基)‑5‑羟基‑3‑苯基‑1氢‑吡唑‑4‑基)‑2‑乙酰基)‑4‑甲基‑N‑丙基苯甲酰胺，其化学结构式为：其对MIF有较强的抑制作用，对小胶质细胞活化和炎症因子释放有明显的抑制作用，并且该小分子化合物细胞毒性较小，具有很好的开发前景，有望被开发为新型的MIF抑制剂，有望开发为新型的抗中枢系统炎症药物，特别是用于治疗抑郁症的新药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种小分子化合物在制备MIF抑制剂以及抗抑郁症药物中的应用。

背景技术

抑郁症是当今社会患病人数最多的精神疾病，据世界卫生组织(WHO)2019年统计，全球已有超过3.5亿抑郁症患者，并且每年由于抑郁症自杀的人数高达100万人。抑郁症的治疗刻不容缓。除了经典的单胺假说外，中枢神经系统免疫失调在其中发挥关键作用。小胶质细胞是神经系统的主要免疫细胞，当受到信号刺激时，静息的小胶质细胞被激活为经典型活化的M1型或选择性活化的M2型。M1型小胶质细胞分泌iNOS、TNF-α、ROS等促炎因子，在脑内病原体清除中发挥重要作用。M2型小胶质细胞分泌IL-10、TGF-α等抑炎因子，减轻炎症反应，促进组织修复。在抑郁症患者脑内发现小胶质细胞数量增加并过度活化，在自杀者中，小胶质细胞激活尤为明显。

巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种多功能的小分子蛋白，在免疫炎症反应中发挥重要的调节作用。当受到信号刺激时，MIF快速释放并诱导巨噬细胞和淋巴细胞激活，发挥免疫功能。同时MIF激活下游一系列炎症信号通路，促进NO、COX-2、TNF-α、IL-1β等表达，抑制糖皮质激素的免疫抑制作用。MIF在小胶质细胞的功能调控中发挥潜在作用，如可能诱导小胶质细胞炎性活化，触发炎症信号通路。在抑郁症患者，尤其是重度抑郁症患者体内发现MIF高表达，相关研究也发现应用MIF小分子抑制剂可观察到抑郁样症状减轻，使得MIF成为抑郁症治疗的有效靶点。

MIF所具有的D-多巴色素互变异构酶活性，常被用来筛选MIF小分子抑制剂。但目前发现的大多数MIF小分子抑制剂的应用并不理想，大大限制了对中枢神经系统免疫炎症相关疾病的治疗。如经典MIF小分子抑制剂ISO-1，IC50值为7μM，并未达到纳摩尔级别。第一个发现的MIF抑制剂NAPQI特异性差，副作用较大。4-IPP抑制剂药代动力学性质差，不满足成药条件。因此，积极寻找和设计新的MIF小分子抑制剂，并探索其抗抑郁效果，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明目的是提供一种小分子化合物的应用。

本发明的技术方案是：小分子化合物在制备抗抑郁症药物中的应用。

进一步的，所述小分子化合物为N-(2-(1-(4-氯苯基)-5-羟基-3-苯基-1氢-吡唑-4-基)-2-乙酰基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺，其化学结构式为：

本发明的优点是：本发明所述的小分子化合物通过体内外活性测试，发现对MIF互变异构酶活性有较强的抑制作用，对小胶质细胞激活和炎症因子释放具有明显的抑制效果，并且该小分子化合物细胞毒性小，具有很好的开发前景，可研制成为新型的MIF小分子抑制剂，可用于抗中枢系统炎症等相关疾病，特别是用于抑郁症的治疗。

附图说明

图1是本发明所述的小分子化合物对MIF互变异构酶活性的抑制曲线图；

图2是本发明所述的小分子化合物对小胶质细胞激活介导NO释放的抑制效果图；

图3是本发明所述的小分子化合物对小胶质细胞活力的抑制效果图；

图4是本发明所述的小分子化合物对小胶质细胞激活介导炎症因子TNF-α蛋白表达的抑制效果图；

图5是本发明所述的小分子化合物对小胶质细胞激活介导炎症因子IL-6蛋白表达的抑制效果图；