[发明专利]一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用的含酰化哌嗪结构的吲哚‑1,2,4恶二唑衍生物，其结构通式如下所示：初步活性测试证明，本发明化合物对oxLDL诱导的内皮功能障碍的细胞起到保护作用。本发明涉及的化合物结构简单，对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用强，为新型抗动脉粥样硬化药物的研发提供了指导。

技术领域

本发明涉及一种恶二唑衍生物制备及其应用，具有N-酰化哌嗪结构的吲哚-1,2,4恶二唑衍生物对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用。

背景技术

伴随当代生活节奏及饮食习惯的变化,心脏血管疾病与脑血管疾病已经逐渐成为严重威胁人类生命健康的的常见性疾病,其发病率在50-70岁年龄区间的中老年人群中居高并有逐年低龄化趋势,同时伴有高致残率以及高致死率的特点。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理基础，全球每年约有2000万人死于动脉粥样硬化性疾病。随着现代医学药物治疗、手术治疗、介入治疗等方法的不断发展，动脉粥样硬化病死率呈现下降趋势，但死亡总数仍在不断增加。现代医学认为“损伤反应学说”是动脉粥样硬化发病的主要机制，而内皮损伤则是发病的第一步。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)作为动脉粥样硬化的主要危险因子，因此，抑制oxLDL诱导的血管内皮细胞(VECs)损伤是治疗动脉粥样硬化的有效策略之一。

最近几年，随着海洋天然产物领域的发展，海洋生物碱Phidianidines A和B出现在我们的视野中。该化合物是第一批与吲哚系统相连的含有1，2，4-恶二唑环的天然产物。Phidianidines及其衍生物具有多种生物活性，如神经保护、免疫抑制、细胞毒性、选择性多巴胺转运体抑制和μ阿片受体拮抗剂、CXCR4拮抗剂和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性。

为了发现新的能够保护血管内皮细胞免受oxLDL诱导的细胞功能障碍的小分子，Phidianidines类化合物的功能导向的化学特征引起了人们的注意。在文献综述的基础上，针对该类化合物亲水性高、细胞渗透性低、合成中间体不稳定等缺点，我们用多种苯甲酸或肉桂酸取代的哌嗪侧链来替换胍基。基于该思路，我们合成了一系列吲哚-1，2，4-恶二唑衍生物。然后，对这些合成的化合物进行生物学评价，研究它们对oxLDL诱导的细胞内皮功能障碍的保护作用。

发明内容

本发明人经过将原料叔丁基哌嗪-1-羧酸酯1与溴乙腈反应得到化合物2，再用NH₂OH·HCl和Na₂CO₃在甲醇中反应得到酰胺肟3。3与3-吲哚乙酸酯化，再经分子内环合得到化合物4。4在乙酸乙酯中用浓盐酸脱保护反应生成关键中间体5。最后，5与取代的苯甲酸或取代的肉桂酸反应得到了一类结构类似、具有对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用。

本发明的第一方面，提供式了一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

该类化合物的结构如通式I所示

其中R为不同的取代苯基或取代的苯乙烯基，包括苯基，腈基苯基，甲基苯基，溴苯基，甲磺酰基苯基，苯乙烯基，甲氧基苯乙烯基，甲氧基羟基苯乙烯基，溴苯乙烯基，羟基苯乙烯基，二恶烷基苯乙烯基。

上述通式I所示的齐墩果酸类衍生物的制备方法，它包括以下步骤：

_。

a)将式1化合物与溴乙腈反应得到式2化合物，其中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种；该反应温度为 0℃～140℃；反应时间为8～24小时。