[发明专利]一种制备喹唑啉酮类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种制备喹唑啉酮类化合物的方法，将含式I所示N‑[2‑(4，5‑二氢‑2‑恶唑基)苯基]苯甲酰胺类化合物的第一均相溶液与含选择性氟试剂的第二均相溶液分别同时泵入微反应装置中反应，得含有式II所示喹唑啉酮类化合物。本发明方法具有反应时间短，反应转化率高，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用金属催化，绿色环保且节能高效，适用于工业化应用，解决现有技术存在的反应时间长，强氧化剂选择性低等问题。

技术领域

本发明属于化工合成领域，具体涉及一种利用微通道制备喹唑啉酮类化合物的方法。

背景技术

喹唑啉酮及其衍生物是一类广泛存在于天然产物中重要的含氮杂环化合物，是中药常山碱的基本结构单元，主要存在于常山、大青叶等中药中，由于它们具有多种重要的生物活性和药物活性而备受关注对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，发挥抗癌、抗病毒等多种药理作用。

由于喹唑啉酮骨架结构具有优异的药理活性，从而引起了药物和有机化学科研人员的巨大兴趣。对以喹唑啉酮母核为基础的衍生物研究成为热点，特别是对4(3H)喹唑啉酮类衍生物的结构合成和修饰建立简单、高效的合成喹唑啉酮衍生物的方法显得十分必要，目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多一般使用邻卤代苯甲酰胺与苄胺作为起始原料，在高温下经过渡金属的催化合成喹唑啉酮，但是邻卤代苯甲酰胺特别是邻碘苯甲酰胺价格较贵，且高温可能会破坏其结构，限制了该反应体系的进一步研究。另一方面，在化学计量或使用大量强氧化剂(如KMnO₄、MnO₂、DDQ或t-BuOOH等)条件下的邻氨基苯甲酰胺与醛/酮直接环合是最常见的合成喹唑啉酮类化合物的方法，但是这类方法具有反应温度高、使用有毒的溶剂等局限性，且强氧化剂选择性低，醛/酮过度氧化成酸的情况难以避免。Wang课题组在2015年报道了以MnO₂为催化剂，叔丁醇过氧化氢为氧化剂，在氯苯溶液中级联催化邻氨基苯甲酰胺和醛合成喹唑啉酮及其衍生物的反应。该反应操作简便、产率高，但是毒性较大且危害环境的氯苯溶剂限制了其的工业化应用。无独有偶，邻氨基苯甲酰胺与醇氧化制备喹唑啉酮的反应也一直备受人们的关注。2017年，Nanda课题组报道了Ni-四氮杂环配体催化邻氨基苯甲酰胺与苯甲醇合成喹唑啉酮类化合物的一锅法反应。2019年，该小组又报道了一种在相对温和的反应条件下(≤90℃)，Cu(Ⅱ)配合物将醇脱氢功能化后与邻氨基苯甲酰胺生成喹唑啉酮和各种取代的喹唑啉酮衍生物的方法。虽然此类反应能简单高效合成喹唑酮类化合物，底物适用范围广，但是仍旧具有催化材料难以复制等缺点。因此，本发明提供了一种利用微通道制备喹唑啉酮类化合物的方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道制备喹唑啉酮类化合物的方法。

为了解决上述技术问题，如图1所示，本发明公开了一种利用微通道制备喹唑啉酮类化合物的方法，将含式I所示N-[2-(4，5-二氢-2-恶唑基)苯基]苯甲酰胺类化合物的第一均相溶液与含选择性氟试剂的第二均相溶液分别同时泵入微反应装置中，在微反应器中混合后通入微反应器中反应，收集流出液，得含有式II所示喹唑啉酮类化合物；

其中，R₁、R₂分别独立选自H、烷基、卤素或苯基。

其中，所述烷基为甲基、乙基、叔丁基等。

其中，所述卤素为氟、氯、溴等。

优选地，R₁选自H或氯；进一步优选地，R₁为H。

优选地，R₂选自H或氟；进一步优选地，R₂为H。