[发明专利]基于CRBN配体诱导Tau蛋白降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种基于CRBN配体诱导Tau蛋白降解的化合物，为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物；其中，n为1～10的整数。本发明还公开了所述化合物的制备方法、药物组合物以及在制备预防或/和治疗神经变性疾病的药物中的应用。本发明化合物以其独有的诱导蛋白降解机制，可降低药物的使用剂量，减轻毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于CRBN配体诱导Tau蛋白降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

目前我国人口的老龄化问题日趋严重，《2018年世界阿尔茨海默症报告》显示，每三秒就会有一例新的阿尔茨海默症(老年痴呆症AD)病例出现，2018年约有5000万AD患者，研究人员预计到2050年，这一数字将增加两倍，是2018年全球第五大死亡原因。

Tau蛋白病理性异常高度磷酸化是AD的特征性早期病理改变，且其异常聚集于AD病理分级呈正相关。当大脑产生神经退行性病变时，过度或异常磷酸化的Tau蛋白增多，并易与其它Tau蛋白形成线状细丝，后聚集成成对螺旋细丝，螺旋细丝堆积最终形成神经纤维缠结(Brain Res Brain Res ReV 2001,35(3):266)。过度或异常磷酸化的Tau蛋白使微管稳定性散失、线粒体功能障碍，并且具有神经毒性，影响神经递质的内部转运，并诱发炎症反应，形成异常结构的神经突触，进一步促进AD的发展进程(J Alzheimers Dis,2008,14(4):431)。

细胞内的泛素-蛋白酶体系统(UPS)是一种蛋白降解系统，负责清除残次蛋白，具有依赖ATP、高效、高度选择性的特点，其催化部分是泛素化E3连接酶，但需要首先募集到需要降解的蛋白。PROTACs技术基于UPS原理设计而成，把目标蛋白配体和E3连接酶的配体用合适的化学键连接起来，从而可以识别靶蛋白且增强连接酶E3与靶蛋白的结合能力，进而靶向泛素化强迫降解靶蛋白，且具有催化剂量、高效、高度选择性等特点(Chinese Journalof New Drugs.2017,26(22),2672)。泛素化系统与AD有着密切的联系(Journal ofCellularMolecular Medicine,2008,12(2):363)，PROTACs技术很快就在老年痴呆领域有所开展，且表现出了很大潜力。

Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon是目前已知应用于PROTACs技术常用的一种E3连接酶。

苯基喹啉衍生物对Tau蛋白聚集具有很高的亲和力和选择性，为较好的Tau蛋白配体，其中第二代的喹啉衍生物¹⁸F-THK5105为常用的Tau蛋白PET放射示踪剂。Okamura等(Brain,2014,137(Pt6):1762)研究报道：¹⁸F-THK5105的保留、密度与痴呆的严重及神经元丢失程度高度相关，¹⁸F-THK5105在AD患者的颞皮质沉积较多，而这一区域是已知的AD患者脑中过度或异常磷酸化的Tau蛋白沉积密度最高的部分。¹⁸F-THK5105在下颞叶皮质中的保留在AD患者和对照者中并不重叠，提示Tau蛋白影像具有诊断价值，支持¹⁸F-THK5105在AD研究中的应用。

由此，根据PROTACs策略，将THK5105作为靶向目的Tau蛋白的配体，可以使过度或异常磷酸化的Tau蛋白被泛素化降解，达到治疗或者缓解AD患者的目的。这样的设计策略已经有报道，如：