[发明专利]内磺酰胺化合物及其使用方法

说明书

本发明提供内磺酰胺化合物及其使用方法，具体涉及如式I所示的新的具有异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、其制备方法及包含其的药物组合物。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和包含其的药物组合物治疗IDH1突变诱发的癌症中的用途。

本申请是基于申请日为2017年3月22日，申请号为201780018448.8，发明名称为“内磺酰胺化合物及其使用方法”的申请的分案申请。

相关申请的引用

本申请要求于2016年03月22日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610165138.6号中国专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及用于治疗癌症的内磺酰胺化合物及其使用方法。

背景技术

IDH(isocitrate dehydrogenase)全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸(即，α-酮戊二酸)。IDH有两个不同的亚型，其中一个亚型利用NAD(+)作为电子受体，另一个亚型利用NADP(+)作为电子受体。已经报道的IDH有五种，其中3种为NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，它们位于线粒体基质；还有两种为NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，一种位于线粒体，另一种位于胞质。

研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。2009年，Bleeker等对672例不同来源的肿瘤和84个不同的肿瘤细胞系进行了IDH1突变的检测，发现这种突变特异性集中发生在脑胶质瘤中[Bleeker et al.,2009.IDH1 mutations atresidue p.R132(IDH1(R132))occur frequently in high-grade gliomas but not inother solid tumers.Hum Mutat.30:7-11.]。但后续的文献报道显示，急性髓细胞白血病、前列腺癌、副神经节瘤等也存在IDH1的突变[Green et al.,2010,Somatic mutations ofIDH1 and IDH2 in the leukemic transformation of myeloproliferativeneoplasms.N Engl J Med.362:369-370.]。Bleeker等发现在IDH1突变的病例中，R132H占了86.9％。其它类型如R132C、R132G、R132L、R132V、R132S所占比例较小[Bleeker et al.,2009]。突变后的IDH获得一种新的能力，即催化α-酮戊二酸(α-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-HG)。研究表明，α-酮戊二酸与2-羟基戊二酸的结构相似，2-HG与α-KG竞争，由此降低了α-KG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化，这种超甲基化被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞过度增殖，从而引发癌症。

Agios Pharmaceuticals开发的IDH1m抑制剂AG-120(即ivosidenib)，对急性髓性红细胞白血病有显著药效，同时针对胆管癌、软骨肉瘤、神经胶质瘤等其他恶性固体肿瘤研究也在进行中。

发明内容

一方面，本申请提供通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

其中，

X选自CH₂或NR⁵；

R¹选自C_3-6环烷基或C_3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R⁶的基团取代；