[发明专利]一种抑制胶原合成和沉积的化合物及其应用

说明书

本发明提供了一种抑制胶原合成和沉积的化合物及其应用，所述抑制胶原合成和沉积的小分子化合物是应用拼合原理，由P4H抑制剂和LOX抑制剂通过化学手段连接而成。本发明公开了一种所述小分子化合物I的制备方法。本发明还公开了所述的抑制胶原合成和沉积的小分子化合物及其药学上可接受的盐在治疗特发性肺纤维化疾病方面的应用，该类新化合物具有较好的抗肺纤维化应用前景。

技术领域

本发明涉及一种抑制胶原合成和沉积的小分子化合物及其药学上可接受的盐以及在预防或治疗特发性肺纤维化的应用。

背景技术

器官纤维化，如肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、心肌纤维化等，是一类严重危害人类身体健康及生命的重大疾病。近年来，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率明显增加。

特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明、局限于肺，以普通型间质性肺炎为病理特征的慢性进行性发展的纤维化性间质性肺疾病。IPF侵犯肺泡壁、肺泡腔进而发展为弥漫性肺间质纤维化，患者最终因呼吸衰竭而死亡。有关统计结果表明，IPF患者5年存活率只有20％。该病预后不良，目前临床缺乏有效的治疗方法，属WHO所列疑难病之一。

近年来IPF发生有明显上升的趋势。去年开始在全球爆发的新冠病毒感染后期也存在潜在的肺纤维化后遗症。目前临床可用于IPF疾病治疗的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布，适用于轻度及中度IPF患者，临床具有一定的不良反应，并且药物价格昂贵，本领域迫切需要研发有效治疗IPF的新化合物和新治疗途径。

肺纤维化形成过程复杂，发生机制尚未完全阐明。目前的研究认为：肺纤维化起源于肺泡上皮细胞微损伤和异常的损伤修复。肺纤维化是肺组织受损后的病理性修复过程，其主要病理特征为成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖、细胞外基质(ECM)的沉积和成纤维细胞灶的形成。胶原是ECM的主要组成部分。胶原的生物合成包含转录、翻译和翻译后的修饰以及分泌等一系列复杂的过程。其中，胶原的翻译后修饰是胶原生物合成中至关重要的一步。近年来的研究发现胶原翻译后修饰过程中的两个特异性酶：脯氨酰羟化酶(P4H)和赖氨酰氧化酶(LOX)与肺纤维化的发生发展密切相关。

在细胞内质网，P4H催化前胶原多肽链脯氨酸残基的羟基化，使前胶原分子在胞内形成稳定的三螺旋结构。P4H对胶原的稳定性起着重要作用：P4H活性增加时促进胶原沉积、硬度增加。Luo等在IPF病人及博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中均发现P4H表达明显增加；肺纤维化小鼠给予P4H抑制剂吡啶-2,5-二甲酸(PDCA)后则降低P4H基因表达，减弱胶原合成，减轻肺纤维化，提示P4H可能是治疗纤维性疾病的潜在靶点。N-草酰甘氨酸、吡啶-2,4-二甲酸、3,4-二羟基苯甲酸以及简单的金属螯合剂，例如2,2’-联吡啶均可抑制P4H；但是这些P4H抑制剂存在着不少缺陷，比如水溶性差难以溶解，以及对P4H的选择性不高、存在较大的细胞毒性等等。

三螺旋原胶原经修饰后，分泌到ECM中并自我组装形成微纤维结构。形成微纤维结构过程中，前原胶原N端和C端的特异性赖氨酸残基和羟基化赖氨酸残基被LOX氧化形成各自的醛化形式，随后发生一系列缩合反应形成分子间和分子内的共价交联。这种交联结构使组织胶原纤维之间紧密连接,增加ECM的稳定性,并且可抵抗胶原酶的水解。LOX的表达及其活性调节在保持ECM结构的完整性方面起重要作用。LOX被认为是多种器官纤维化的中间作用因子，促进胶原与弹性纤维的交联，促进ECM的沉积及硬化。病理情况下，LOX通过催化过多的胶原蛋白交联，引起肺纤维化。抑制LOX的活性，可降低ECM中胶原的稳定性并诱导胶原的消化分解，被认为是肺纤维化治疗的新靶点。大多数报道的LOX抑制剂是伯胺，例如β-氨基丙腈(BAPN)、取代苄胺、氨基脲衍生物和氨基硫脲衍生物等，这些抑制剂通过氨基和辅基中的醌形成希夫碱，并通过附近的亲核基团稳定产物，从而起到抑制作用。然而大多数早期的不可逆LOX抑制剂存在较多的副作用，并且部分脂溶性较小，难以透过细胞膜。