[发明专利]一种texaphyrin-叶酸螯合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于化学合成物技术领域，涉及一种texaphyrin‑叶酸螯合物及其制备方法与应用，该Texaphyrin‑叶酸盐螯合物（Texaphyrin‑folate conjugate），其包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共价键与叶酸或叶酸衍生物的O‑（烷基氨基）二氨基苯酚衍生物结合的螯合物。本发明所述的Texaphyrin‑叶酸盐螯合物或纳米颗粒用于治疗的应用，包括放射增敏，放射疗法，光热疗法。还可用于医学成像，包括MRI，双光子，SPECT，PET，CT，荧光和超声。

技术领域

本发明属于化学合成物技术领域，涉及一种texaphyrin-叶酸螯合物及其制备方法与应用。

背景技术

当人们试图选择性地靶向治疗癌性病变以实现更高的疗效时，肿瘤治疗剂和显像剂面临相当大的障碍。迄今为止，人们已在癌症肿瘤上鉴定出多种过度表达受体，为设计具有更高选择性和特异性的肿瘤药物提供了宝贵的靶标。

叶酸受体（folate receptor）是一个显著的靶标，已被证明在多种癌细胞系中过度表达。^[1]以此为基础，已开发出多种显像剂和治疗剂，针对单一化疗或显像剂中的多种癌症类型。^[2]尽管这是个有价值的目标，但FDA尚未批准使用叶酸为靶向癌症治疗剂或显像剂。

特沙弗林（Texaphyrin）能够在“扩大型” 5配位袋位中结合金属。它可与金属阳离子形成24种不同的稳定的1：1配合物的能力已被证明，在癌症治疗和成像中的应用中也有应用证明。Texaphyrins在近红外范围（700-900 nm）的射线有强烈吸收，因此它可以独特地提供体内激发。另外，Texaphyrins在人类受试者中表现出对肿瘤的选择性和人体毒性可耐受的特征。此外，改变Texaphyrin核心中的中心配位金属可以调整Texaphyrin的功能。人们已经进行了将Texaphyrins掺入纳米颗粒的努力，例如专利公开号为CN107735402B的中国发明专利于2016年4月14日公开的一种德克萨卟啉-磷脂缀合物，包含与磷脂的脂质侧链共价连接的德克萨卟啉、德克萨卟啉衍生物或德克萨卟啉类似物；又例如将for-texaphyrin（GdTx）包裹在用于体内MRI的纳米颗粒以及热疗剂中。迄今为止，尚无Texaphyrin-叶酸螯合物（Texaphyrin-folate conjugate）的报道。

发明内容

本发明一方面，提供了一种Texaphyrin-叶酸盐螯合物（Texaphyrin-folateconjugate），其包含Texaphyrin，Texaphyrin衍生物或Texaphyrin同系物以共价键与叶酸或叶酸衍生物的O-（烷基氨基）二氨基苯酚衍生物结合的螯合物。

另一方面，提供了一种纳米颗粒，其包含上述的Texaphyrin-叶酸盐螯合物。

进一步地，本发明特别提供了制备Texaphyrin-叶酸盐螯合物的方法，尤其是制备邻苯二酚叶酸和1：1稳定金属络合物的方法。这些金属包括：锰、铁、钴、锌、钇、锝、镉、铟、铋、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。

再一方面，提供了本发明所述的Texaphyrin-叶酸盐螯合物或纳米颗粒用于治疗的应用，包括放射增敏，放射疗法，光热疗法。还可用于医学成像，包括MRI，双光子，SPECT，PET，CT，荧光和超声。

本发明在此首次提出了该化合物在癌症成像和治疗中的设计与合成。鉴于叶酸受体在多种癌细胞系中的高度过度表达，再加上Texaphyrin在肿瘤治疗和影像学领域的出色表现，相比其他叶酸螯合体尔言，texaphyrin-叶酸螯合物提供了一种肿瘤特异性药物。

上述texaphyrin-叶酸螯合物的制备方法，具体为：

R1-R6各自独立地选自氢和烷基，烷基是被OH，SH，杂烷基，芳基，酮基芳基或杂环基取代的烷基。

附图说明