[发明专利]“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质及其制备方法和应用。通过对羧甜菜碱结构进行微调，提高了其最高能级占有轨道(HOMO)的数值，赋予其复合水pH响应性。利用微波辅助加热的手段合成了一种新的新型脂质命名为DCPA。DCPA可组装成脂质体(DCPA‑H₂O)亲水性头部基团可与水通过氢键结合形成“水桥”，在pH＜7发生质子化。生理条件时为中性净电荷，延长血液循环。体内实验表明，DCPA‑H₂O脂质体不会引起Ig M升高，半衰期可达39h。此外，通过实时成像的观察，DCPA‑H₂O可在10min靶向感染部位，可在12h内的在肿瘤部位的累积量达到全身的11倍之高。因此，本发明提供了一种全新的实用的官能团，且制备方法简便，绿色环保，具有批量生产的潜力。

技术领域

本发明属于材料科学技术领域,涉及一种水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质的制备和应用，具体设计一种新型脂质2-(4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carba-moyl)pyridin-1-ium-1-yl)acetate(DCPA)和其亲水性头部的合成与应用。

背景技术

临床前的研究中自靶向的纳米药物载体在治疗肿瘤和细菌生物被膜感染方面取得了可喜的进展。大量的文献报道了众多的自靶向纳米载体通过pH值改变使自身电荷反转获得的正电荷和细胞膜的静电相互作用靶向弱酸性微环境的肿瘤组织和细菌生物被膜感染。

在这些众多的智能纳米药物载体中，pH响应的官能团可分为以下几类：(1)弱酸(羧酸，磺酸和磷酸)和弱碱(主要是伯胺)；(2)包含弱酸和弱碱的两性分子；(3)包含季铵盐和羧酸的两性离子。虽然这些基团都可以在弱酸性条件下实现电荷反转，但是这些基团通常的电荷转变点低于pH 6.5,并且需要一定的暴露时间以实现电荷反转。

脂质体由于其特殊的结构可以在血液中长时间循环，并且可以通过膜融合可以很快的进入肿瘤细胞或细菌细胞。因此，赋予脂质体自适应的官能团以实现其自靶向的功能具有一定的意义。然而，通常上述提到的功能团在细胞毒性和生物相容性方面会面临一些大的问题。

发明内容

本发明提供了一种以水作为pH响应官能团的全新的两性离子脂质，2-(4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)pyridin-1-ium-1-yl)acetate,abbreviated(DCPA)。DCPA亲水的的头部含有吡啶甜菜碱结构，通过合理的结构设计使亲水的头部比吡啶甜菜碱有更高的最高能级占有轨道(HOMO),可以通过氢键作用和水络合，络合的水在pH＜7.0实现质子化，获得正电荷；此外，水生物相容性好，毒性低，可快速实现质子化。可以高效快速的靶向细菌感染部位和肿瘤组织。

本发明涉及到的脂质和其亲水头部基本特征在于：脂质DCPA和其亲水头部的基本结构如下示。

其中，(1)为脂质DCPA的结构式，(2)-(6)为脂质DCPA亲水头部结构式。

本发明脂质DCPA组装成纳米脂质体(DCPA-H₂O)，平均粒径为100nm；并且在室温条件下存储一周粒径和分布系数基本无变化。

进一步的，本发明组装的DCPA-H₂O脂质体对肿瘤微偏酸性环境做出响应，在pH＝7.4生理条件下，脂质体的表面电位近中性，而在pH值低于7.0时，表面电位为正，并且随着pH的降低而增加，并且其表面电位表现出一定的逆性具有很好的pH依赖性。

进一步的，组装的DCPA-H₂O脂质体在pH 6.8条件下其结合水开始质子化；在pH6.5条件下8min内实现结合水的完全质子化，展现了极好的pH敏感响应性。