[发明专利]依帕司他作为特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂的应用

说明书

本发明公开了依帕司他作为NLRP3炎症小体抑制剂的用途。依帕司他可以作为炎症小体抑制剂，并能够抑制ASC斑点形成，以及后续caspase‑1p20的活化和IL‑1β的分泌。依帕司他可作为治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的潜在药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种依帕司他作为特异性靶向NLRP3炎症小体抑制剂的应用。

背景技术

细胞因子风暴(Cytokine storm)是机体对于细菌、病毒等外界刺激产生的一种过激免疫反应，使得多种细胞因子在组织、器官中的水平升高，最终引发组织、器官损伤，甚至死亡。研究表明NLRP3炎症小体异常活化所触发的细胞因子风暴与细菌、病毒等多种致病因子所致感染性疾病、非感染性疾病的发生密切相关。靶向抑制NLRP3炎症小体可调节机体免疫应答，是防治NLRP3炎症小体异常活化所触发的细胞因子风暴发生发展的重要策略和方法，然而目前临床上尚无批准用于治疗相关疾病的NLRP3拮抗剂。

新药研发过程投入大、产出小、风险高，一般而言新药从立项开始到上市需要十余年，研发成本则超过10亿美元，但成功率不到10％。即使如此，有的药物上市之后也有可能由于不良反应而导致撤市，不仅承受巨大的经济损失，而且严重威胁患者的生命安全。“老药新用”是一种将已经在临床上使用的药物用于治疗新适应症的药物发现方式，具有老药新用开发价值的药物大都经过了临床前和临床安全性评价，从安全性角度来说风险要比完全新药要低，特别是在新突发性传染疾病防治中可以大大提高研发效率，甚至可以直接应用于临床应急和试验研究，大大增强了应对重大新突发传染病的能力。

依帕司他(Epalrestat)，CAS号82159-09-9，分子式C15H13NO3S2，相对分子质量319.393g/mol，通过可逆性抑制醛糖还原酶在临床上常用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍，是目前唯一上市的用于治疗糖尿病慢性并发症的药物。因此，本研究从“老药新用”的角度出发，研究依帕司他靶向抑制NLRP3炎症小体阻断细胞因子风暴防治相关疾病，对增加依帕司他的新应用具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种依帕司他(Epalrestat)的药物新用途。

本发明所提供的依帕司他的药物新用途为如下(a)或(b)：

(a)在制备核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域3(NLRP3)炎症小体特异性抑制剂中的应用；

(b)在特异性抑制NLRP3炎症小体中的应用。

本发明人首次发现依帕司他可以特异性抑制NLRP3炎症小体的活化，对AIM2和NLRC4炎症小体活化没有影响，可用于制备治疗相关疾病的药物。

进一步，所述NLRP3炎症小体特异性抑制剂可为抑制NLRP3炎症小体活化的抑制剂或抑制NLRP3炎症小体异常活化的抑制剂。

本发明还提供了依帕司他作为NLRP3炎症小体特异性抑制剂的用途，或者，依帕司他作为NLRP3炎症小体活化特异性抑制剂的用途。

本发明还提供了依帕司他在如下(c)-(h)中任一所述的应用：

(c)在制备预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的产品中的应用；

(d)在预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化相关疾病中的应用；

(e)在制备预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化触发的细胞因子风暴的产品中的应用；

(f)在预防和/或治疗NLRP3炎症小体异常活化触发的细胞因子风暴中的应用；

(g)在制备预防和/或治疗由NLRP3炎症小体异常活化触发的细胞因子风暴所致疾病中的应用；