[发明专利]一种有机钆纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种有机钆纳米粒及其制备方法和应用，所述有机钆纳米粒为亲水性高分子与钆离子结合的粒子，其制备方法为，先使亲水性高分子与钆离子进行配位反应；再加入碱液，反应得到有机钆纳米粒。本发明通过使亲水性高分子与钆离子进行配位反应，将反应体系中的游离钆离子消耗尽，形成亲水性高分子与钆离子结合的粒子；进行配合反应一段时间后再在碱液的作用下加速粒子的生长，得到具有良好T₁成像效果的有机钆纳米粒，所得有机钆纳米粒在1.5T下r₁≥30mM^‑1s^‑1，r₂/r₁≤1.3，所得有机钆纳米粒不易解离，克服了氧化钆纳米粒被细胞吞噬后在内涵体或溶酶体的酸性环境下易释放毒性钆离子的缺点。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种有机钆纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

目前，临床上应用的MRI对比剂主要有两种，即阳性对比剂(或T₁-加权MRI对比剂)和阴性对比剂(或T₂-加权MRI对比剂)。其中，T₁-加权MRI对比剂是通过缩短质子的纵向弛豫时间(T₁)使T₁-加权像上的信号强度增高，从而产生明亮的图像。T₁对比剂因其产生亮信号，故适用范围广。目前，临床上使用最广泛的MRI对比剂是钆螯合物基T₁对比剂。被美国食品和药物监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局批准应用于临床的对比剂包括：Magnevist(Gd-DTPA)(1988年被FDA批准进入临床的第一个MRI对比剂)；Gadovist(Gd-DO3A-Butriol)；Eovist(Gd-EOB-DTPA)；ProHance(Gd-DO3A-HP)；Multihance(Gd-BOPTA)；OptiMARK(Gd-DTPA-BMEA)；Dotarem(Gd-DTOA)；Omniscan(Gd-DTPA-BMA)；Vasovist(Gd-diphenyl-cyclohexy-lphosphodiester-DTPA)[李坤成.磁共振成像对比剂的临床应用.北京:人民卫生出版社,2016:20-4.]。然而，市售钆螯合物基T₁对比剂具有如下问题：1)具有一定的肾毒性，可造成部分患者的肾源性系统性纤维化[Zou Z,Zhang HL,Roditi GH,etal.Nephrogenic systemic fibrosis:review of 370biopsy-confirmed cases.JACCCardiovasc Imaging,2011,4(11):1206-16；Peak AS,Sheller A.Risk factors fordeveloping gadolinium-induced nephrogenic systemic fibrosis.Ann Pharmacother,2007,41(9):1481-5.]，2006年Crobner最先报道了肾源性系统纤维化可能与钆螯合物有关[Grobner T.Gadolinium:a specific trigger for the development of nephrogenicfibrosing dermopathy and nephrogenic systmic fibrosis.Nephrol DialTransplant,2006,21(4):1104-8.]，FDA因其肾毒性而对其临床应用提出了警告[Mendichovszky IA,Marks SD,Simcock CM,et al.Gadolinium and nephrogenicsystemic fibrosis:time to tighten practice.Pediatr Radiol,2008,38(5):489-96,602-3.]。2)可在脑部沉积，FDA于2017年5月22日确认了钆螯合物基对比剂的脑部沉积，将继续评估钆螯合物基T₁对比剂的安全性[Gulani V,Calamante F,Shellock FG,etal.Gadolinium deposition in the brain:summary of evidence andrecommendations.The Lancet Neurology,2017,16(7):564-70]。3)钆螯合物基T₁对比剂均为小分子，对任何组织和细胞均不存在靶向性；4)纵向弛豫率(r₁)较低，仅仅约为4mM^-1s^-1，从而导致MRI成像效果不佳。