[发明专利]一种2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的制备方法

说明书

本发明涉及制备4‑[3‑甲酰基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯氧基]苯甲腈的新方法，该化合物作为一种中间体用于合成克立硼罗。本发明所采用的方法是以羧酸酯为底物、异烟酸酯为催化剂的非钯催化脱羧硼化法，与现有技术中以卤代物做底物进行的钯催化偶联硼化法相比，该方法具有操作安全、成本低、环境友好等优点。

技术领域

本发明涉及一种制备2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的方法，该化合物可用做制备克立硼罗的中间体。

背景技术

本技术领域中已公开的制备2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯(又名：4-[3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]苯甲腈，化合物Ⅰ)的方法有两种，均为含钯催化剂催化的通过联硼酸频那醇酯和卤代芳烃发生的偶联反应，即通过Miyaura硼化反应制备得到的。

第一种是专利US2017305936公开的方法，合成路线如下所示：

该方法是以含有缩醛结构的溴代物为起始原料，与联硼酸频那醇酯发生Miyaura硼化反应，接着在酸性条件下醛基脱保护得化合物Ⅰ。

第二种方法是专利WO2018115362和WO2018224923公开的方法，合成路线如下所示：

该方法的制备工艺共分两步，首先起始物料2-溴-5-羟基苯甲醛与对氟苯甲腈在DMF中或在DMF与甲苯的混合溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂高温反应制得缩合中间体，所得中间体再进行Miyaura硼化反应得化合物Ⅰ。

现有的上述两种方法存在以下不足：

1、第一种方法中，所用起始物料结构复杂需自行制备，制备过程较为复杂，而且目标产物的收率不高。

2、第二种方法的副反应多，收率不理想，如专利WO2018115362中两步反应的收率分别为71％和54％，专利WO2018224923中两步反应的收率分别为59.6％和72.7％。原因在于起始物料2-溴-5-羟基苯甲醛在参与反应时，除了有目标中间体的生成以外，还会发生以下副反应：①该起始物料被氧化；②该起始物料自身羟基和醛基缩合；③因结构中醛基的活化作用导致该起始物料羟基与2位溴之间的自身缩合；④上述不同缩合副产物与对氟苯甲腈进一步缩合的副反应。

3、第二种方法中的第一步反应用DMF或DMF/甲苯作溶剂，碱性条件下高温反应。该工艺的缺点如下：①DMF在碱性条件下加热，容易降解产生二甲胺和CO等气体，存在潜在的爆炸风险；②得到中间体后的母液主要为DMF和水，含氮废水对环境污染严重，环境治理成本较高；③存在产生亚硝胺类遗传基因毒性杂质的风险。

4、两种方法均需使用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，该催化剂价格昂贵成本高，而且所制备得到的原料药需要进行严格的元素杂质控制。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的新合成方法，与现有的钯催化卤代芳烃偶联制备芳基硼酸酯不同，本发明提供的是在异烟酸酯催化下芳基N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯通过脱羧硼化制得目标化合物。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。

一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：

惰性气体氛围中，在催化剂作用下式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在第一种溶剂中反应，反应液减压浓缩后在第二种溶剂中析晶制得式(Ⅰ)化合物，即2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯。所述的惰性气体为氮气或氩气。