[发明专利]一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种如式(d)所示的利伐沙班中间体5‑氯噻吩‑2‑羧酸(CAS：24065‑33‑6)的合成方法，以噻吩作为原料，经氯代，甲酰化，氧化三步反应合成所述利伐沙班中间体5‑氯噻吩‑2‑羧酸。本发明合成方法具有产率高，稳定性好，操作简便，三废少，成本低，产生不可控的杂质少，适合工业化生产，具有显著的经济效益等优点。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法。

背景技术

利伐沙班(CAS：366789-02-8，商品名为拜瑞妥)作为著名的可以口服的新型抗凝血药物，由德国拜耳与美国强生共同研发而成的，分别于2008年9月和10月在加拿大与欧盟上市，2011年7月在美国批准上市，目前在已经包括中国在内的29个国家批准上市，市场需求广阔；而5-氯噻吩-2-羧酸(CAS：24065-33-6)是合成利伐沙班的一个关键中间体。

目前在合成5-氯噻吩-2-羧酸过程中，已有不少的相关专利或者文献。以(CN106146457A，RSCAdvancs2014,4(26),13430-13433)为例，这些路线都是以2-氯噻吩为起始原料来合成5-氯噻吩-2-羧酸，或多或少都存在诸如工艺稳定性差、操作繁琐、收率低、三废较多、环境污染严重以及产生不可控的杂质等缺点，以致生产风险性较大、成本高，不适用于工业生产。

具体来说：学术文献(RSCAdvancs2014,4(26),13430-13433)所记载的方法是以化合物2-氯噻吩为原料，经过强碱拔氢，然后插碳，酸化一锅法来合成5-氯噻吩-2-羧酸，其合成过程如路线(B)所示：

而专利文献(CN106146457A)所记载的方法是以化合物2-氯噻吩为原料，经过傅克反应上三氯乙酰基，然后再水解酸化得到化合物5-氯噻吩-2-羧酸，其合成过程如路线(C)所示：

以上两种合成方法具有以下明显的缺陷：路线(B)：1.该步骤反应中使用了LDA，成本比较高，而且反应条件比较苛刻，要求无水无氧和低温，反应体积数比较大，产能受限；2.该步骤所使用的溶剂无法回收套用，而且量比较大，明显增加了三废的处理难度、处理量和处理成本。路线(C)：该路线中傅克反应中使用三氯化铝作为路易斯酸，而且三氯乙酰氯是强酸性，反应选择性差，会生成多个同分异构体，副反应无法控制，不利于后面的处理纯化，从而影响最终产品的质量。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种新型的关于利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的工业化合成方法。本发明的合成方法以式a化合物作为原料，依次经过氯代、甲酰化和氧化反应合成利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸。本发明具有工艺稳定性高，操作简捷，经济环保，适合工业化生产等优点。

本发明提供了一种利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法，其合成过程如路线(A)所示，

本发明所述的利伐沙班中间体5-氯噻吩-2-羧酸的合成方法，具体步骤如下：

步骤1)、在第一溶剂中，在氯代试剂的作用下，式a化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式b化合物；

步骤2)、在第二溶剂中，在甲酰化试剂的作用下，步骤1)得到的式b化合物发生甲酰化反应，得到式c化合物；

步骤3)、在第三溶剂中，在氧化剂的作用下，步骤2)得到的式c化合物发生氧化反应，得到式d化合物。

步骤1)中，所述氯代试剂为次氯酸钠，亚氯酸钠，NCS，盐酸，TCCA，双氧水，氯气，三氯氧磷，氯化亚砜，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，草酰氯等中的一种或多种；优选地，为磺酰氯。