[发明专利]一种2-溴-3-胺基萘醌化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑溴‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N‑溴代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的溴胺化试剂，通过自由基串联反应得到2‑溴‑3‑胺基萘醌化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为2‑溴‑3‑胺基萘醌化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-溴-3-胺基萘醌化合物的制备方法。

背景技术

2-溴-3-胺基萘醌作为核心骨架广泛存应用于具有重要生物活性候癌药物合成中。例如：N.da Silva Júnicra课题组利用2-溴-胺基萘醌，通过click反应合成三氮唑衍生物，通过抗肿瘤生物活性发现此类化合物的IC₅₀＜0.3μM(European Journal ofMedicinal Chemistry，2016，122，1-16)；2-溴-3-胺基萘醌中间体通过经典的Sonogashira偶联反应合成氮杂环萘醌化合物(Russ Chem Bull，2012，61，582-588)或者Buchwald-Hartwig反应(Synlett 2015，26，2429-2433)；与有机胺的亲核取代反应合成2，3-双胺化萘醌衍生物(Tetrahedron Letters，2009，50，5896-5902)；另外，制备的5，6，8，13-四氢-7-萘酚[2，3-a][3]-苯并氮杂-8，13-二酮表现出IC₅₀＝3.5μg/mL的肝癌细胞抑制活性(ArchPharm Res，2012，35，769-777)。值得一提的是，合成2-溴-3-胺基萘醌化合物的方法需要分步合成策略，需要使用强腐蚀性的液溴(Journal of Materials Chemistry A，2017，5，5495-5501)或者是利用2，3-二溴-1，4-萘二酚为起始原料合成2，3-二溴萘醌(TetrahedronLetters，2017，58，2294-2297)，然后与有机胺通过亲核取代反应合成目标化合物，尽管取得了很大的研究进展，但这些策略存在官能团兼容性差，合成步骤繁琐，不利于药物分子后期修饰等缺点，发展萘醌的直接双官能团方法可以使合成更加线性化，为复杂小分子的后期修饰提供强有力的工具。

最近，吴戈课题组利用原位生成的胺卤化试剂作为双官能团化试剂，实现了铜催化马来酰亚胺的胺卤化反应(Haloamines ad Bifunctional Reagents for OxidativeAminohalogenation of Maleimides，Organic Letters，2021，23，3669-3673)。考虑到2-溴-3胺基萘醌结构在创新药物研发中的重要性，因此，利用简便、易于处理的实验操作条件、底物廉价易得的原料来制备2-溴-3-胺基萘醌化合物的反应显得尤为重要，尤其是利用原位生成的溴胺化试剂实现2-溴-3-胺基萘醌化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是2-溴-3-胺基萘醌化合物的制备方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种2-溴-3-胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N-溴代丁二酰亚胺，仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的溴胺化试剂，通过自由基串联反应得到2-溴-3-胺基萘醌化合物；

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述N-溴代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌的摩尔比为3∶3∶1。

(1)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选乙腈。

(2)反应温度