[发明专利]一种氮杂环化合物C27

说明书

本发明涉及酶工程技术领域，尤其是一种氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆的酶催化合成方法，所述氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆为1H‑吡咯‑1‑庚酸,3‑羧基‑5‑(4‑氟苯基)‑β,δ‑二羟基‑2‑(1‑甲基乙基)‑4‑苯基‑,(βR,δR)‑(ACl)。在脂肪酶、助溶剂、缓冲液的存在下，催化化合物II制备所述氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆，其合成路线为，本发明方法制备操作简便，对环境友好，成本低，实现了氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆生物法的制备，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及酶工程技术领域，具体领域为一种化合物1H-吡咯-1-庚酸,3-羧基-5-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-2-(1-甲基乙基)-4-苯基-,(βR,δR)-(ACl)酶催化合成方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(结构式如下所示)由辉瑞(Pfizer)研发，1996年12月17日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，2000年3月10日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，可用于降低血清低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的含量，临床上用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、高甘油三酯血症、纯合子家族性高胆固醇血症及防治动脉粥样硬化。

2018年，华海药业向CFDA报告该公司用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，该杂质在相关文献的动物实验中发现含有基因毒性，该事件掀起了仿制药合成中对微量杂质的广泛关注。

而化合物I为阿托伐他汀钙成盐前一步极易形成的杂质，针对该情况，展开对化合物 I病毒病理的研究对阿托伐他汀钙的原料药质量控制至关重要。

现有技术中获得化合物I的方法是通过制备液相进行分离纯化，由于其产率极低(小于1％)，分离纯化成本较高，且不易获得高纯度产品。

因此，目前亟需寻找一种方法简单、反应条件温和、且对环境友好的化合物I的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆的酶催化合成方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆的酶催化合成方法，所述氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆为1H-吡咯-1-庚酸,3-羧基-5-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-2-(1-甲基乙基)-4-苯基-,(βR,δR)-(ACl)，结构式为

其酶催化合成方法为：在脂肪酶、助溶剂、缓冲液的存在下，催化化合物II制备所述氮杂环化合物C₂₇H₃₀FNO₆，其合成路线为，

其中，所述脂肪酶为CALB或Novozym435。

其中，所述缓冲液为Tris-HCl。

其中，所述缓冲液的pH为7.5～8.0。

其中，所述助溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇。

其中，所述化合物II与脂肪酶的质量比为1:0.01～10。

其中，所述化合物II与缓冲液的质量体积比为1:10～100g/mL。