[发明专利]嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有结构通式Ⅰ：

式中R为中的一种，Ar为卤代苯基。

2.如权利要求1所述嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体化合物为：

N-(4-溴苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(2,5-二氯苯基)-4-(4-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(4-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。

3.如权利要求1或2所述嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。

4.如权利要求1或2所述的嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，合成路线A包括以下步骤：

(1)0℃下，将三乙胺滴加至2,4-二氯嘧啶的有机溶液中搅拌，向其中加入含取代基R的含氮杂环的有机溶液，反应得到化合物a；

(2)将步骤(1)制备得到的化合物a、哌嗪、无机碱依次加入到反应容器中，加入有机溶液搅拌溶解，加热至95-105℃反应得到化合物b；

(3)0℃惰性气体环境下，向反应容器中加入取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物，加入有机溶剂溶解得到混合液，然后将三光气的有机溶液加入至混合液中，反应后再向其中加入步骤(2)制备得到的化合物b，于20-37℃下反应得到化合物Ⅰ；

合成路线B包括以下步骤：

(4)将苯胺溶于有机溶剂中，室温搅拌下依次加入冰醋酸、Boc-哌啶酮，反应后加入三乙酰氧基硼氢化钠，反应得到化合物d；

(5)0℃下，将步骤(4)制备得到的化合物d溶解于有机溶剂中，向其中加入三氟乙酸，20-37℃下反应得到化合物e；

(6)0℃下，将三乙胺加入到2,4-二氯嘧啶的有机溶液中搅拌得混合液，向其中加入步骤(5)制备得到的化合物e的有机溶液，20-37℃下反应得到化合物f；

(7)0℃下，将步骤(6)制备得到的化合物f加入到反应容器中，加入有机溶液溶解得混合液，向混合液中加入三乙胺、丙酰氯，20-37℃下反应得到化合物g；

(8)将步骤(7)制备得到的化合物g、哌嗪、无机碱依次加入到反应容器中，加入有机溶液搅拌溶解，加热至95-105℃反应得到化合物h；

(9)0℃惰性气体环境下，向反应容器中加入取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物，加入有机溶剂溶解得到混合液，然后将三光气的有机溶液加入至混合液中，反应后再向其中加入步骤(8)制备得到的化合物h，于20-37℃下反应得到化合物Ⅰ。

5.如权利要求4所述的嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述路线A步骤(1)、(3)和路线B步骤(4)、(5)、(6)、(7)、(9)的有机溶液为二氯甲烷，路线A步骤(2)、路线B步骤(8)的有机溶液为N,N-二甲基甲酰胺。

6.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1或2所述嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐、及其药学上可接受的载体。

7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液中的一种或几种。