[发明专利]一种FGF21在制备提高肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种FGF21在制备提高肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性的药物中的应用，属于生物技术领域，该方法通过FGF21提高肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性；缺氧条件下，索拉菲尼与FGF21联合用药后可以更加明显降低Smad3高表达的肝癌细胞增殖能力，并增加其凋亡能力；此外，在缺氧状态下，索拉菲尼与FGF21联合用药有关PI3K，p‑AKT及p‑STAT3的蛋白水平有所降低，凋亡相关蛋白表达升高，说明了两药联合作用可诱导肝癌细胞的凋亡。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种FGF21在制备提高肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性的药物中的应用。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocelluar carcinoma HCC)是全球范围内普遍可见的癌症之一，也是与癌症相关的死亡率的主要原因。目前，手术切除、肝移植、肿瘤消融、经动脉治疗和全身化疗，以及新兴的免疫治疗手段是治疗肝癌的普遍方法。由于手术的方法都比较适用于早期的肝癌，然而肝细胞癌一经发现基本是晚期，所以以上方法并不能达到很好的治疗效果。迄今为止，最佳的治疗方法是采用多靶向激酶抑制剂，最常见的就是索拉菲尼。索拉菲尼是一类通过靶向Raf/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和酪氨酸激酶受体，抑制细胞增殖和肿瘤血管生成，从而诱导肝癌细胞凋亡的药物。但随着索拉菲尼的广泛应用，它存在的弊端也逐渐暴露，有临床研究发现经过索拉菲尼治疗后的肝癌患者的总生存时间仅比安慰剂延长2-3个月，而且索拉菲尼还存在耐药性导致的低部分应答率等。因此，迫切需要从索拉菲尼存在的问题出发，寻找疗效更好的方案，为肝癌患者谋福。在肝癌中通常观察到RAF/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路的激活，而索拉菲尼的抗肿瘤活性有部分是通过靶向Raf-1和B-Raf来执行，从而抑制了RAF/MEK/ERK信号通路。由于遗传的特质性，一些肝癌细胞最初对索拉菲尼产生的耐药性称为原发性耐药性，这种耐药机制研究需要寻找预测索拉菲尼敏感性的生物标志物，比如c-Jun氨基末端激酶(JNK)。长期接触索拉菲尼会出现获得性耐药，而产生这种耐药性的机制有很多，比如肿瘤干细胞、成瘾转换、通路环路或串扰引起的代偿通路、上皮-间充质转化(EMT)、促凋亡信号的丢失、缺氧微环境等。肝癌是一个实体瘤，它内部的缺氧环境正好提供了索拉菲尼产生耐药的一个机遇。单独使用索拉菲尼不仅对肝癌患者存在耐药性，而且还存在其他副作用，比如皮疹，腹泻，高血压和手足综合征。由于不能高剂量的使用索拉菲尼，就需要联合一个可以刺激索拉菲尼发挥更多疗效的辅助因子。因此，需要寻找索拉菲尼能否联合一个可行的药物从而来改善肝癌对索拉菲尼的敏感性。

成纤维生长因子家族(Fibroblast growth factor,FGF)是一类具有保守核心结构域(约120个氨基酸)的信号蛋白。在多种疾病中发挥着不可小觑的作用。其中，FGF21是FGF19亚家族的一员，在胆汁酸代谢、能量消耗、糖、脂、维生素D和磷酸盐等方面发挥着重要作用内稳态。然而其在肿瘤靶向耐药中的作用尚未有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种FGF21在制备提高肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种FGF21在制备提高肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性的药物中的应用。

进一步地，所述肝癌细胞为缺氧环境诱导的肝癌细胞。

进一步地，所述肝癌细胞为Smad3高表达的肝癌细胞。

进一步地，所述FGF21通过PI3K/AKT通路增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。

本发明还提供一种逆转肝癌索拉菲尼耐药性的药物组合物，包括FGF21、索拉菲尼和药学上可接受的药用载体。

本发明还提供一种索拉菲尼和FGF21在联合制备抗肝癌的药物中应用。

本发明公开了以下技术效果：