[发明专利]BL-1249在制备治疗神经病理性疼痛的药物中的应用

说明书

本发明公开了BL‑1249在制备治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。动物疼痛行为学验证，背根神经节注射双孔钾通道TREK1和TREK2的开放剂BL‑1249 10μM后，坐骨神经部分损伤模型（SNI）大鼠以及前驱糖尿病神经病理性痛（PDNP）大鼠模型的机械刺激疼痛明显减轻。可见，TREK1和TREK2通道开放剂BL1249可以有效地缓解SNI及PDNP模型的机械刺激痛觉敏化。同时在离体膜片钳实验中发现：BL‑1249均可降低两种模型损伤后背根神经节神经元的高频放电和兴奋性。综上所述，在背根神经节给予双孔钾通道TREK1和TREK2的开放剂BL‑1249对神经病理性疼痛的缓解作用，为神经病理性疼痛的治疗提供了新的靶点药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种钾离子通道开放剂BL-1249在制备治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。

背景技术

众所周知，疼痛是一种复杂的体验与经历，包括感觉识辨、情绪动机和认知评价三个主要组成部分。目前认为，当疼痛加剧或机体受到炎症或各种损伤侵袭时，疼痛不再起到保护作用，逐渐发展为慢性痛，不仅可以造成感觉功能障碍（自发性疼痛，痛觉过敏和异常痛敏），还会通过上行传导通路影响到诸多高级脑功能。神经病理性痛是临床治疗慢性痛的重点和难点问题之一。神经病理性痛（neuropathic pain）是由外周或中枢水平躯体感觉系统的损伤和疾病而直接造成的疼痛。其发病机制复杂，迁延不愈，可累及多部位神经系统，包括周围神经损伤（糖尿病神经病理性疼痛、外周神经损伤、带状疱疹后神经痛）和中枢神经损伤（中风后疼痛、脊髓损伤、多发性硬化等）。

在过去的几十年里，虽然疼痛神经生物学的机制研究取得了很大的进展，但是在治疗慢性疼痛的镇痛药物的研发上依然面临很大挑战(Woolf, 2010)。可以影响疼痛调节系统的药物成分依然是疼痛治疗的主要选择。在临床中，传统的镇痛药物如阿片类仍然是中重度疼痛治疗的重要方案，虽然阿片类镇痛药可以缓解急性痛患者手术或术后疼痛，但对慢性神经病理性痛的治疗效果甚微，同时，阿片类物质可以使疼痛的敏感性发生改变（如痛敏）。NSAIDs (非甾体类抗炎药物)可以通过抑制PGE2的合成对炎性痛起到镇痛作用，进而减少外周和中枢敏化，但对长期慢性神经病理性疼痛的疗效不佳，并有明显的胃肠道和心血管系统的副作用。三环类抗抑郁药和抗惊厥药被应用于各种神经病理性痛的治疗。例如α2结合物普瑞巴林和加巴喷定可以作用于VGCCs而作为治疗神经病理性痛的有效药物。但同样因作用靶分子分布广泛而具有明显的副作用。近年一些作用于新近发现的分子靶点的药物也在进行临床试验，鞘内注射齐考诺肽可以结合孔形α亚单位阻断N型VGCC来减轻剧烈疼痛和慢性痛。TRPV1拮抗剂在临床II期试验中可以有效的减轻骨关节疼痛。

双孔钾通道TREK1和TREK2（统称TREK1/2）是一种机械门控的，可被花生四烯酸激活的钾通道；两者的基因序列约63%具有一致性，因此这两种通道也具有许多相似的功能特性，例如TREK1/2两种通道均在DRG神经元的中、小细胞上表达，均受脂质、酸性环境以及细胞肿胀等因素调控，可被不饱和脂肪酸激活对细胞产生保护作用；被PKA和PKC的磷酸化作用所抑制；它们对偏酸的PH敏感，细胞内、外的酸会抑制TREK1/2通道的开放（Honore,2007; Lesage et al., 2000）。另外发现TREK1/2通道在疼痛感知、抑郁以及炎症中也发挥着重要作用。例如TREK1－/－的动物出现机械刺激和热刺激的痛觉敏化（Alloui et al.,2006），而TREK2的功能目前研究较少，但有实验证实激活DRG神经元上的TREK2通道可以减轻神经病理性疼痛（Lesage et al., 2000）；同样TREK2也参与维持静息膜电位水平，激活该通道可以降低神经细胞的兴奋性并减少神经递质的释放。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种BL-1249在制备治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

BL-1249在制备治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。