[发明专利]一种单羰基类姜黄素类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种单羰基类姜黄素类似物及其制备与应用，所述姜黄素类似物由式Ⅰ表示，或其药学上可接受的盐包括有盐酸盐、硫酸盐，以醛、酮为原料，设计合成单羰基类姜黄素类似物CuA‑1～CuA‑3，以3，4‑二氢‑2H‑吡喃、香草醛、4‑甲基苯磺酸吡啶鎓、1‑甲基‑4‑哌啶酮为原料设计合成了单羰基类姜黄素类似物CuA‑4，通过单羰基取代不稳定的β‑二羰基结构得到更稳定的单羰基姜黄素类似物CuA‑1～CuA‑4，使其具备更好的药代动力学行为和更高的抗肿瘤活性，单羰基类姜黄素类在制备抗炎以及治疗与炎症相关疾病、阿尔兹海默症、帕金森综合症、抑郁症、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和宫颈癌的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种单羰基类姜黄素类化合物 及其制备方法与应用。

背景技术

天然药物是新药的重要来源，也为新型结构药物的开发提供了思路。姜黄素(Curcumin，CU)作为姜黄的主要活性成分之一，因其显著的抗肿瘤活性而受到广泛关注。然而，与之相关的临床研究尚未取得显著进展，其主要原因是姜黄素稳定性差和生物利用度较低。CU的不稳定性和不规律性代谢主要是由其结构中β-二羰基结构单元的存在引起的。兼顾“邻位效应”也是药物分子设计中一种提高药物抗肿瘤活性的有效策略。诸如代表性单羰基姜黄素类化合物 EF24和F35等表现出高选择性高活性，然而进一步研究发现，其在体内仍具有一定毒性。以EF24和F35为先导化合物设计合成的化合物5B具有较低的IC₅₀和较高的选择性，但缺乏体内抗肿瘤活性的证据。此外，有研究发现以吡啶作为远端环的姜黄素类化合物 表现出较低的IC₅₀，但低水溶性是一个需要克服的障碍。随着大量优秀的姜黄素类化合物 被开发出来，其理化性质和抗肿瘤潜力也得到深入探索。然而MCACs仍然存在研究空白。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种单羰基类姜黄素类化合物 。

本发明的第二目的是提供单羰基类姜黄素类化合物 的制备方法。

本发明的第三目的是探讨单羰基类姜黄素类化合物 在制备抗炎以及治疗与炎症相关疾病、阿尔兹海默症、帕金森综合症、抑郁症、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和宫颈癌的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种单羰基类姜黄素类化合物 ，所述姜黄素类化合物 由如下结构表示，或其药学上可接受的盐：

进一步，所述结构CuA-1～CuA-3的具体制备步骤如下：

取醛3.47～6.94份和酮1.735～3.47份溶解在5～10mL饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在室温下搅拌反应12～24h，得到溶液Ⅰ，静置24～48h后，将溶液Ⅰ过滤并用纯水和无水乙醇处理，得到化合物CuA-1、CuA-2和CuA-3。

进一步，所述醛为3.47份、酮为1.735份、饱和氯化氢冰醋酸溶液为5mL、反应时间为12h、静置时间为24h。

进一步，所述结构CuA-4的具体制备步骤如下：

取3，4-二氢-2H-吡喃28.4～56.8份和香草醛14.14～28.18份在0.16～0.32份4-甲基苯磺酸吡啶鎓的二氯甲烷悬浮液中于室温下反应12～24h，得到溶液Ⅱ，将溶液Ⅱ浓缩后，用饱和NaHCO₃溶液洗涤2～4次，并用无水Na₂SO₂干燥，获得香草醛保护物；

在室温下将香草醛保护物3.47～6.94份和1-甲基-4-哌啶酮1.735～3.47份的乙醇溶液搅拌20～40min，然后缓慢滴加8.2％NaOH乙醇溶液3.47～6.94份，并继续反应 12～24h，得到溶液Ⅲ，将溶液Ⅲ通过层析柱色谱分离纯化，乙酸乙酯：石油醚＝1：3， v/v，得到黄色固体化合物CuA-4。