[发明专利]一种3-氯-4-胺基N-苯基马来酰亚胺化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑氯‑4‑胺基N‑苯基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以仲胺药物分子盐酸盐和N‑苯基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过自由基串联反应得到3‑氯‑4‑胺基N‑苯基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑氯‑4‑胺基N‑苯基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-氯-4-胺基N-苯基马来酰亚胺化合物的制备方法。

背景技术

富电子烷基胺的盐酸化成盐，不仅提高了它们的化学稳定性，延长了药物的储存寿命，实现工业化的放大生产，而且适用于有机胺的分离和纯化(J.Am.Chem.Soc.2007，129，12100-12101；J.Org.Chem.2011，76，7860-7865；Chem.Eur.J.2012，18，6462-6464.)。当前FDA批准的药物分子中，市场上半数以上是盐酸盐形式(Cryst.Growth Des.2009，9，2950-2967)。事实上，无论是常规的有机合成还是过渡金属催化的胺化反应，胺盐酸盐往往都只作为胺化试剂，化学计量的盐酸是作为废渣释放的，不能在官能团转化中再度循环利用(J.Am.Chem.Soc.2006，128，13064-13065；J.Org.Chem.2008，73，8829-8837；Adv.Synth.Catal.2012，354，1407-1412；J.Org.Chem.2020，85，11679-11687.)。可持续化学的核心概念是最大限度地利用原材料合成高附加值产品，最大限度地减少废渣的排放。如果释放的盐酸可以作为“绿色”氯源回收，以构建重要的氯化物，这将在绿色化学和环境保护中具有非同寻常的意义(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008，105，13197-13202)。

烯基氯化物常作为偶联底物应用于交叉偶联反应中(J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028；J.Am.Chem.Soc.2004，126，16433-16439；Chem.Commun.2012，48，203-205)。过渡金属催化的炔烃与氯化氢的氢氯化反应合成烯基氯化物被视为更加直接和原子经济的策略(Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，12112-12115；J.Am.Chem.Soc.2017，139，5183-5193；Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，6435-6439；Org.Lett.2017，19，4524-4527；ACSCatal.2017，7，6798-6801；Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，2904-2910)。从分子合成的技术方案看，这些反应是从广泛可得的炔烃制备分子结构多样性的烯基氯化分子，但是这些策略在复杂分子的后期氯化中的合成应用受到极大限制，主要由于使用贵金属催化剂、辅助导向基团以及存在金属络合物与不对称炔烃配位的立体选择性问题。虽然盐酸的高效率利用方面已经取得了令人印象深刻的成就，但是使用丰富且廉价的催化剂开发新的交叉偶联反应超越经典的多组分串联反应仍然是最大的挑战。至今为止，烯烃与盐酸的直接氯化反应还未见报道。

考虑到β-氯代烯胺结构在创新药物研发中的重要性，因此，利用简便、易于处理的实验操作条件、底物廉价易得的原料来制备3-氯-4-胺基N-苯基马来酰亚胺化合物的反应显得尤为重要，尤其是利用有机胺盐酸盐作为双功能化试剂，与马来酰亚胺的胺氯化反应实现3-氯-4-胺基N-苯基马来酰亚胺化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是3-氯-4-胺基N-苯基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：