[发明专利]一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法。

背景技术

2-氯-3-胺基萘醌作为核心骨架广泛存在于具有重要生物活性的天然产物、抗生素、抗氧化药物分子和候选抗癌药物中。2019年，Manetti课题组设计并合成了5，8-二羟基-1，4-萘醌衍生物，C-2上由含氮的吗啉取代，能够识别TNBC的抗增殖药物。根据体外实验数据表明，该化合物具有GPR55反向激动剂的抗增殖活性，并且不影响外周血单个核细胞的生存能力，可更安全的用于癌症治疗(ACS Medicinal Chemistry Letters，2019，10，402-406)。2020年，Bayrak课题组设计合成了一系列苯醌类化合物，鉴定并评估了化合物对不同白血病细胞系(K562、Jurkat和MT-2)的抗癌活性，发现2-氯-3芳胺基苯醌类化合物是一种潜在的抗白血病细胞增殖的化合物(Chemical Biology Drug Design，2020，95，343-354)。2017年，Elaridi课题组设计合成了一系列新型萘醌酰肼类衍生物，通过人结肠癌HCT-116细胞和人乳腺癌MCF-7细胞的生物学评价表明，新型酰肼具有显著的抗癌活性(Organic Communications，2017，10，122)。2017年，Liu课题组合成了一系列低毒性的2-取代氨基-3-氯-1，4-萘醌类衍生物，在人多发性骨髓瘤RPMI-8226异种移植模型中表现出明显的抗肿瘤效果。分子机制表明，化合物充当泛素蛋白连接酶Itch抑制剂，是用于进一步开发靶向泛素E3连接酶的抑制剂，以治疗多发性骨髓瘤的先导化合物(European Journal ofMedicinal Chemistry，2017，140，84)。

目前，合成此类化合物方法都依赖于预官能团化合成砌块的操作，存在官能团兼容性差，合成步骤繁琐，不利于药物分子后期修饰等缺点，发展萘醌的直接双官能团方法可以使合成更加线性化，为复杂小分子的后期修饰提供强有力的工具。

最近，我们课题组利用原位生成的胺卤化试剂作为双官能团化试剂，实现了铜催化马来酰亚胺的胺卤化反应(Haloamines as Bifunctional Reagents for OxidativeAminohalogenation of Maleimides，Organic Letters，2021，23，3669-3673)。考虑到2-氯-3胺基萘醌结构在创新药物研发中的重要性，因此，利用简便、易于处理的实验操作条件、底物廉价易得的原料来制备2-氯-3-胺基萘醌化合物的反应显得尤为重要，尤其是利用原位生成的氯胺化试剂实现2-氯-3-胺基萘醌化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2-氯-3-胺基萘醌化合物；

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌的摩尔比为3∶3∶1。

(1)有机溶剂