[发明专利]用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂

说明书

本发明属于抗肿瘤制药技术领域，公开了一种用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂，包括药物组合物和负载该药物组合物的脂质体，所述药物组合物包括表观遗传调节剂和免疫检查点抑制剂，该药物组合物脂质体制剂能够调控肿瘤免疫原性和/或抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤转移。本发明利用脂质体负载表观遗传调节剂和免疫检查点抑制剂，相应得到的脂质体制剂能高效包封表观遗传调节剂和免疫检查点抑制剂，靶向肿瘤，缓控释释放，尤其可用于肿瘤免疫联合治疗。

技术领域

本发明属于抗肿瘤制药技术领域，更具体地，涉及一种用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂，该药物组合物脂质体制剂尤其能够应用于肿瘤免疫联合治疗。

背景技术

虽然目前医学已取得高速发展，但癌症仍是威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率和死亡率居所有疾病前列。最新统计数据显示，仅2020年中国新发癌症病例数为457万例，癌症死亡病例300万例，每年因癌症对我国造成的经济损失达数千亿元。常见的癌症治疗手段包括放疗、化疗、手术切除及免疫治疗，其中免疫治疗被认为是最有可能治愈癌症的方式。免疫检查点阻断治疗作为免疫治疗的杰出代表，在一部分肿瘤病人中显示出优良且持久的临床疗效。尽管如此，由于肿瘤贫瘠的抗原表达和免疫抑制微环境也常常导致单一免疫治疗临床应答效率不佳，因此探索有效的组合药物治疗策略用于改善肿瘤免疫原性是免疫治疗新的发展方向。

近年研究表明，表观遗传改变对肿瘤发生发展起着关键作用，其中很重要的机制在于肿瘤通过改变自身表观遗传水平诱导免疫耐受和免疫逃逸，从而躲避免疫系统攻击，进而也能降低免疫治疗的疗效。而通过药物对表观遗传进行调控，能增加肿瘤相关抗原的表达，促进效应性免疫细胞的浸润，并增强肿瘤细胞对免疫细胞的杀伤敏感性。因此，使肿瘤表观遗传正常化，有望恢复免疫系统对肿瘤的监视，提高免疫治疗的响应性。

目前，表观遗传调节剂与免疫检查点抑制剂的组合疗法在临床已取了一定进展，但二者通常采取独立给予游离药物的方式，即增加了患者的给药次数，导致患者依从性降低；游离药物也会非特异地分布到正常组织，引起较大毒副作用。此外，大多表观遗传调节剂为口服给药，因生物利用度低，需要给予较大剂量，即存在较大的潜在毒性，也易导致药物滥用。因此，亟需开发有效的递送技术去提高药物的靶向性和稳定性，以实现表观遗传调节剂与免疫检查点抑制剂高效协同效应。

发明内容

针对现有技术的缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂，利用脂质体负载表观遗传调节剂和免疫检查点抑制剂，相应得到的脂质体制剂能高效包封表观遗传调节剂和免疫检查点抑制剂，靶向肿瘤，缓控释释放，尤其可用于肿瘤免疫联合治疗。本发明中的脂质体制剂还解决了药物溶解性差难以制成制剂，现有脂质体包封率低、稳定性差、药物易突释和快速泄露等问题，生物相容性好，具有一定靶向性，提高药物在肿瘤的聚集，实现了表观遗传调节剂与免疫检查点抑制剂的协同作用，对原发和转移肿瘤展现出更显著的抑制疗效。本发明药物组合新颖有效，制备方法简单方便，具有良好的临床转化和应用前景。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂，其特征在于，包括药物组合物和负载该药物组合物的脂质体，所述药物组合物包括表观遗传调节剂和免疫检查点抑制剂，该药物组合物脂质体制剂能够调控肿瘤免疫原性和/或抑制肿瘤生长和/或抑制肿瘤转移。

作为本发明的进一步优选，所述表观遗传调节剂为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)或DNA甲基转移酶抑制(DNMTi)；

所述免疫检查点抑制剂为PD-1阻断剂或PD-L1阻断剂，包括多肽、单克隆抗体、或化学合成小分子抑制剂。

作为本发明的进一步优选，所述脂质体的制备材料选自普朗尼克、磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇。

作为本发明的进一步优选，所述普朗尼克为普朗尼克L61、普朗尼克F68、普朗尼克F127、普朗尼克P123中的至少一种；