[发明专利]3,7,8,4′-四羟基黄酮在制备抗心血管疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了化合物3,7,8,4'‑四羟基黄酮在制备治疗和/或心血管疾病药物中的应用，涉及药物技术领域。本发明首次公开了化合物Tet作为SGK1的抑制剂对心衰小鼠的治疗作用，为Tet治疗心衰的临床应用提供了实验证据。因此化合物Tet能够用于制备治疗和/或预防心血管疾病药物，尤其抗心力衰竭药物，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及化合物3,7,8,4′-四羟基黄酮作为SGK1抑制剂应用于抗心血管疾病药物的制备。

背景技术

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其发病率高、死亡率高，已经严重危害人类健康，造成巨大的临床压力和经济成本。从心肌缺血发展到心力衰竭的病理环节中，存在着心肌肥大与纤维化的代偿过程，其中，心肌肥大是心脏在长期的内、外界刺激下产生的一种泵血功能增强、心室壁张力减弱的强有力的代偿性反应，当病因长期不能被消除时，肥大心肌的功能便不能维持正常而致使病人突然死亡或转向心力衰竭。

目前，抗心力衰竭的治疗策略主要包括：化药治疗和手术治疗，然而化药治疗和手术治疗通常存在费用高、有一定副作用等缺点，寻找治疗心力衰竭的有效靶点和药物是近年来众多医药工作者所研究的热点。

例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统是治疗心力衰竭的一个成熟的治疗靶点，螺内酯和LCZ696(一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)表现出强大的应用前景。专利文献CN110240542A公开从海南暗罗中分离到的克罗烷-3,12E-二双键-15,16-二甲酸对肾上腺素的β1亚型具有选择性的阻滞作用，有望作为β1-肾上腺素受体抑制剂的药物，用于治疗心血管疾病，如心肌缺血、心脏肥大、心力衰竭等。

线粒体作为心肌细胞最主要的产能细胞器，线粒体功能的稳定对抑制心肌肥厚的进一步发展具有重要意义。多项研究证实，改善线粒体功能障碍能够抑制心肌肥厚以及抑制其向心力衰竭发展。专利文献CN 112156091A公开存在于奇异果，雪莲，雪草，蒿类和丹参中的高车前素可通过保护线粒体产能功能、抑制线粒体氧化应激从而发挥对心肌肥厚和心力衰竭的保护作用。

血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1(serum glucocorticoid-induciblekinase1,SGK1)，是丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，是AKT的同源异构体。SGK1在大多数细胞中表达含量较低，但在一定的病理生理条件下，如糖皮质激素或盐皮质激素过量、TGF-β释放引起的炎症、高血糖、细胞收缩和缺血等，SGK1的表达显著升高。近年来研究表明过多的SGK1表达和活性会导致多种疾病的病理生理学，包括高血压、肥胖、糖尿病、血栓形成、中风、纤维化疾病、不孕和肿瘤生长等。SGK1蛋白抑制剂被认为在包括代谢综合征方面发挥重要功能，在治疗心衰中显示一定的治疗前景。因此，寻找对SGK1有效抑制的化合物具有潜在的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种SGK1蛋白抑制剂，将其应用到抗心力衰竭，尤其是肥厚性心肌病的药物制备中。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明研究发现化合物3,7,8,4′-四羟基黄酮(3,7,8,4′-Tetrahydroxyflavone，Tet)能够浓度依赖性地抑制SGK1蛋白的活性，现有研究表明过高的SGK1蛋白活性与如高血压、肥胖、心血管疾病、代谢综合症等疾病的发生发展密切相关，因此Tet作为SGK1的抑制剂具有良好的应用前景。

化合物Tet的分子式为C₁₅H₁₀O₆，CAS号1429-28-3，结构式如式(Ⅰ)所示。