[发明专利]一种治疗帕金森病的制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种治疗帕金森病的制剂及其应用。在本发明中，发明人通过构建高效感染多巴胺D2受体神经元的腺相关病毒，采用脑立体定位注射方式，将其注射至帕金森病小鼠模型纹状体区，腺相关病毒通过激活或持续激活Cdc42，可以显著改善PD相关或D2R敲除诱导的运动协调缺陷、运动迟缓和识别记忆损伤，从而具有较好的帕金森病治疗作用，对于帕金森病预防及治疗药物的开发具有重要意义。

技术领域

本发明属于生物医疗领域，具体涉及一种治疗帕金森病的制剂及其应用。

背景技术

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是目前发病率位居第二的神经系统退行性疾病主要病理特征是黑质致密部(Substantianigra pars compacta，SNpc)多巴胺能神经元大量丢失，进而纹状体(尤其是背侧纹状体)多巴胺(Dopamine，DA)水平显著降低，导致纹状体表达多巴胺D1受体的直接通路和表达多巴胺D2受体的间接通路功能的失衡，进而产生帕金森病运动和非运动功能障碍。

多巴胺受体激动剂是指可以直接作用于多巴胺受体的有疾病修饰作用的药物，主要作为配合用药使用，可延长疗效、减少剂末现象、推迟异动症的发生，是治疗不伴智能减退的早发型帕金森病患者的常用药。然而，相关技术中，多巴胺受体激动剂均具有较多的副作用，如引发上消化道症状(食欲减退、恶心、呕吐等)、循环系统症状和中枢神经症状等，而且临床上常见的多巴胺D2受体激动剂特异性较差(例如泰舒达、普拉克索)，因此，极大的限制了多巴胺受体激动剂的实际临床使用。

因此，开发一种作用效果显著、副作用小的治疗帕金森病的制剂对于帕金森病的改善和治疗具有极为重要的意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出Cdc42激动剂或Cdc42激活试剂在制备治疗或预防帕金森病药物中的应用，本发明主要通过脑立体定位注射方式，将制备得到的高效感染多巴胺D2受体神经元的腺相关病毒注射至纹状体区，实现靶向干预纹状体区多巴胺D2受体神经元，有效激活多巴胺D2受体下游的Cdc42，从而靶向激活多巴胺D2受体信号，能够在治疗运动功能障碍的同时，改善认知功能，实现有效替代多巴胺D2受体激动剂治疗帕金森病的目的。

本发明的第一个方面，提供Cdc42蛋白在如下(1)～(4)中任一项中的应用；

(1)制备治疗或预防帕金森病药物；

(2)制备改善运动协调相关试剂；

(3)制备改善运动迟缓相关试剂；

(4)制备改善识别记忆损伤修复试剂。

发明人通过行为学检测和帕金森病致病机理的研究，发现Cdc42的活化能够显著改善了PD相关的的运动协调缺陷、运动迟缓和识别记忆损伤，从而具有较好的帕金森病治疗作用，对于帕金森病预防及治疗药物的开发具有重要意义。

细胞分裂周期蛋白42(Cdc42蛋白)是一种癌细胞转移所需的关键蛋白，它能帮助癌细胞通过血液扩散到身体的其他部位。以这种蛋白为靶点，或将成为预防继发性癌症(癌症转移)的有效方法。但相关技术中，并未发现Cdc42蛋白与帕金森病的潜在关系。

在本发明中，发明人通过转棒实验发现，特异性敲除D2R后运动协调能力受损，并且在MPTP处理后小鼠受损的运动协调能力进一步恶化，而Cdc42的活化改善了D2R敲除诱导的运动协调缺陷。

在本发明中，发明人通过爬杆实验发现，特异性敲除D2R后会出现运动迟缓症状，且在MPTP处理后该小鼠症状进一步加重，而Cdc42的活化能够改善D2R敲除诱导的运动迟缓症状。

在本发明中，发明人通过新物体识别实验发现，特异性敲除D2R后会出现新物体识别记忆受损，Cdc42的活化改善了D2R敲除诱导的新物体识别记忆的损伤。