[发明专利]2-甲酰基喹啉羧酰胺类化合物及其医药用途

说明书

本申请涉及2‑甲酰基喹啉羧酰胺类化合物及其医药用途，结构如式(I)所示。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。

技术领域

本申请涉及2-甲酰基喹啉羧酰胺类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其作为FGFR4抑制剂在治疗癌症中的用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体4(Fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)是FGF的酪氨酸激酶受体，参与多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、分化、迁移、代谢和胆汁酸生物合成等。近期的诸多研究证实FGFR4水平的升高与癌症的发生和进展密切关联，FGFR4成为开发新型抗癌疗法的热门靶标。

目前，在研的FGFR4选择性抑制剂已有部分进入临床阶段，如FGF-401、H3B-6527、BLU554、BLU9931等，具体结构如下：

其中，H3B-6527相关研究表明，FGFR4关键位点V550L或V550突变导致的耐药性使得疗效降低或失效，如何突破这些导致耐药的基因突变的限制将成为下一阶段FGFR4抑制剂研究的重点。

发明详述

一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物，

其中，

X选自O或S；

Y选自O、S、CH₂、或NH；

R¹选自-SR^a、-OR^a、-CHR^aR^b、或-NR^aR^b；

R^a、R^b各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-7元环烷基、3-7元环烷基-C_1-3烷基、4-7元杂环烷基、或4-7元杂环烷基-C_1-3烷基，其中，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基任选地被一个或多个R^c取代，所述3-7元环烷基、3-7元环烷基-C_1-3烷基、4-7元杂环烷基、或4-7元杂环烷基-C_1-3烷基任选地被一个或多个R^d取代；

或者，R^a、R^b与连接的N原子一起形成任选地被一个或多个R^d取代的4-7元杂环烷基；

每个R^c各自独立地选自卤素、氧代、-OH、-NH₂、氰基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、或二C_1-4烷基氨基；

每个R^d各自独立地选自卤素、氧代、-OH、-NH₂、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、或二C_1-4烷基氨基。

在一些实施方案中，Y选自O或S。