[发明专利]甲磺酸阿美替尼晶型及其制备方法和医药用途在审

专利信息
申请号: 202110594033.3 申请日: 2021-05-28
公开(公告)号: CN115403564A 公开(公告)日: 2022-11-29
发明(设计)人: 杨宝海;林青;何雷;王小雷;连小刚 申请(专利权)人: 江苏豪森药业集团有限公司
主分类号: C07D403/04 分类号: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
代理公司: 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 代理人: 程伟
地址: 222047 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 甲磺酸阿美替尼晶型 及其 制备 方法 医药 用途
【说明书】:

本发明提供了甲磺酸阿美替尼晶型及其制备方法和医药用途。本发明的制备方法操作简单、重现性好,可以稳定的制备目标晶型,制备得到的晶型具有良好的稳定性,收率高、纯度好、流动性好,非常适合工业化。

技术领域

本发明属于生物医药领域,涉及甲磺酸阿美替尼的多晶型,具体地,涉及甲磺酸阿美替尼的晶型A、晶型B和晶型C及其制备方法和医药用途。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合,EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体,或者与家族中其他的受体(比如erbB2,erbB3,或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成,可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化,从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调,包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等,可促进细胞向恶性转化,并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此,EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。

PCT/CN2015/091189公开了一种小分子EGFR抑制剂,式Ⅰ化合物,其化学名为N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺),结构如下:

该小分子EGFR抑制剂可以高选择性抑制EGFR T790M突变体,且对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性,可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤,以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外,同时保留了对EGFR激活突变体(包括L858R EGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性。

本发明中的甲磺酸阿美替尼是式Ⅰ所示化合物的甲磺酸盐,专利PCT/CN2016/111717公开了甲磺酸阿美替尼的晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ及其制备方法。

发明人在研究过程中发现现有的甲磺酸阿美替尼的晶型,存在引湿性高的问题。引湿性高,药物易吸潮,稳定性较差,会对药品质量造成一定的风险。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术甲磺酸阿美替尼引湿性高、稳定性差的问题,同时希望能够寻求到新的甲磺酸阿美替尼的新晶型,为药物制剂的研究提供更多的选择。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的:

本发明一方面提供一种甲磺酸阿美替尼的晶型,所述晶型为晶型A,该晶型采用了X-射线粉末衍射表征,使用的Cu-Ka辐射,存在特征峰的2θ角为8.25,10.07,12.31,15.34,16.38,18.36,18.76,19.71,20.09,20.69,23.07,24.60,28.61±0.2°。

本发明所述甲磺酸阿美替尼的晶型A具有与说明书附图图1基本相同的XRPD图谱。

本发明还提供一种甲磺酸阿美替尼晶型A的制备方法,主要包括如下步骤:

①一定温度条件下将阿美替尼游离碱与脂肪醚混合,得到混悬液;

②一定温度条件下将等摩尔的甲磺酸经脂肪醚稀释后加入所述阿美替尼游离碱的混悬液中使其成盐;

③一定温度条件下搅拌、过滤、收集固体、干燥,得到甲磺酸阿美替尼晶型A。

在本发明优选的实施例中,步骤①~③中温度为0~30℃,优选15~25℃,更优选20℃。

在本发明优选的实施例中,脂肪醚为C2~C6的脂肪醚,优选甲基叔丁基醚和异丙醚,更优选甲基叔丁基醚。

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